糖尿病性腎病與糖尿病性骨質疏松癥微血管病變的研究

史婧儒 王雨荷 趙宏艷 劉梅潔

中國中醫科學院醫學實驗中心，北京 100700

國際糖尿病聯盟2019年數據顯示全球18～99歲人群中罹患糖尿病(diabetes mellitus, DM)者達4.63億，到2045年，預計糖尿病患者將增加到7億。我國是全球20～79歲糖尿病患者最多的國家，財政支出巨大[1]。經典理論認為[2]微血管病變(microvascular complication disease, MCD)是糖尿病性腎病(diabetic kidney disease, DKD)發展過程中的重要病理機制，現有研究發現[3-4]MCD也是糖尿病性骨質疏松癥(diabetic osteoporosis, DOP)的關鍵病理因素之一。

1 糖尿病性腎病

DKD是DM常見且難治的并發癥，為終末期腎臟病的首要原因，也是DM患者死亡率的單一最強預測因子。

DKD在形態學上表現為系膜彌漫性或結節性擴張，腎小球和腎小管基底膜彌漫性增厚。研究發現[5]，Ang/Tie系統在DKD發生發展中發揮著重要作用，DKD早期腎小球因異常新生血管而基底膜增厚肥大，毛細血管阻塞引起毛細血管袢代謝性擴張，大量尿白蛋白漏出，形成了典型的小動脈透明變性、球囊滴、透明滴等病理形態學改變，若合并高血壓則會加重腎小球內壓力，促進新生血管的發展；晚期腎臟微血管結構發生進行性破壞，微血管數量減少，腎組織缺血、缺氧，進而腎間質纖維化和腎小球硬化破壞腎小球濾過功能，最終進展為終末期腎功能衰竭。

目前關于其分子生物學機制的研究涉及多個角度。(1)腎小球足細胞在腎纖維化中作用巨大，生長激素會誘導足細胞中的Notch1信號傳導加重DKD腎功能衰竭[6]；(2)血管緊張素II介導的MYH9基因下調導致DKD結構和功能性足細胞損傷，會提高腎小球濾過屏障通透性[7]；(3)GREMLIN/VEGFR2通路的激活與糖尿病腎病的發展有關[8]；(4)實驗發現[9]柴胡多糖對小鼠DKD的調節作用涉及腸道微生物群和炎癥，說明DKD可能與腸道微生物群和低度炎癥有關。

2 糖尿病性骨質疏松癥

骨骼已被認為是T1DM和T2DM并發癥的重要靶器官，尤其受到脆性骨折和局部感染風險增加的影響[10]。有學者通過上千例的流行病學研究[11]發現T2DM的存在會增加骨量減少并發生骨質疏松(osteoporosis, OP)的概率，也可以影響Ⅰ型膠原氨基延長肽和β膠原特殊序列等骨代謝指標水平[12]，降低絕經后女性T2DM患者骨密度(bone mineral density, BMD)含量。Christine等[13]發現在T1DM中，缺乏包括胰島素在內的骨代謝性胰腺激素會阻止產生足夠的峰值骨量，在T2DM中即使骨骼質量保持正常，頻繁跌倒和骨骼質量受損也會導致脆性骨折。

目前，MCD會引起OP的假說得到了證實[3,14-16]，發生微循環障礙時，骨組織局部微血管的灌注和生成受到抑制，隨著DM發展逐漸加重，新生血管生成進一步減少[17-18]。同時，毛細血管通透性增加，微循環周圍的基底膜增厚，骨營養不良影響骨的重建，致骨量降低和發生骨質疏松的風險增加[19-21]。文獻研究發現[22]DM患者出現糖尿病腎病等多種微血管病變時BMD明顯下降。另外，DM引起胃腸道微血管病變，影響鈣磷吸收，骨合成原料減少，也可致OP。

總體來看，DOP的發病機制復雜多樣，多數學者認為主要與胰島素[23]、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、糖基化終末產物[24]、炎性因子(TNF-α、IL-6)、瘦素[25]、氧化應激[26]、高血糖等有關。

3 DKD與DOP的內在聯系

DKD與DOP均是由糖尿病引起的常見且嚴重的慢性并發癥，并且兩者之間的聯系與微血管病變密切相關。流行病學調查數據[27]證實，至少有超過二分之一的DKD患者發生了OP，臨床上患有OP的患者更可能合并DKD、DR和糖尿病周圍神經病變。Peter[28]分析了124 655例骨折病例后發現T1DM的骨折風險增加高于T2DM的骨折風險，在對混雜因素進行調整之后，1型和2型DM之間的差異消失，只有T1DM中的DKD保留了明顯增加的骨折風險，表明DKD與糖尿病性骨病存在一定的臨床聯系。OP合并DKD患者的血鈣、糖化血紅蛋白(HbA1c)[29]、甲狀旁腺素(PTH)、25-OH-D3[30]、BGP、PINP[31]等骨代謝相關指標較未合并DKD患者的明顯異常，DKD患者腰椎、股骨和股骨頸等處的BMD水平與DOP的嚴重程度呈負相關[32-33]，這些病人中常出現顯著的BMD值下降[34]。已有研究表明[21,35-36]，發生DOP患者并發DKD的概率明顯高于未并發DKD的患者的概率，且產生BMD降低、骨痛和骨折等骨代謝失常的風險隨著MCD的發展逐漸增加。

在高糖狀態下各種血管生成因子相互作用引起血管內皮細胞的炎癥、氧化應激和表觀遺傳修飾，其典型病變是微血管障礙、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚。毛細血管網病變發生在腎小球微循環中則發展成DKD，它是終末期腎病的重要觸發點；若發生在骨組織中則引發骨代謝失常而導致DOP，當并發DKD時會進一步降低患者的骨密度，增加骨折風險[37]。MCD可能通過高糖環境、血管生成因子、糖基化終末產物、甲狀旁腺激素等影響DKD和DOP的發生發展。

3.1 高糖環境

在高糖環境下細胞線粒體膜上的電子傳遞鏈中產生大量的氧自由基，該分子可以使全身細胞被氧化，這種“老化”過程在DKD和DOP的微血管病變中主要以氧化應激的形式表現出來。高糖條件下，醛糖還原酶和山梨糖醇脫氫酶起到關鍵催化作用，山梨糖醇的累積、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的消耗及果糖和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)的生成均與MCD血管內皮細胞結構和功能損傷有關。另外，高糖狀態激活了與腎和骨骼微血管有關的Ang/Tie系統，血管內皮細胞的NADPH氧化酶衍生的活性氧族(ROS)在促血管生成素1(Ang-1)誘發的血管新生中至關重要。

除了上述的多元醇通路活化和Ang/Tie系統激活外，AGEs累積，PKC活化和己糖胺過度激活等機理也可直接或間接地影響血管內皮細胞結構和功能，加重MCD，進而加劇DKD與DOP的發展[38]。

3.2 血管生成因子

血管內皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子 (bFGF)和骨形態發生蛋白-2(BMP-2)和骨形態發生蛋白-4(BMP-4)被認為可以促進DKD發展中的微血管生成，其中VEGF作為促血管生成的主要因子和血管通透性增加的重要誘導因子，推動MCD的發生與發展[39]。在成骨細胞和破骨細胞分化、發育、凋亡過程中，上述因子也作用于骨組織血管化、骨吸收和形成[40]。目前已知最強的血管通透因子是VEGF-A，它能選擇性地誘導微血管內皮細胞增殖分化，增加血管通透性。因此，VEGF-A可能在NO驅動血管舒張時對DM患者骨組織的血管并發癥發揮作用[41]，但在DKD晚期纖維化時VEGF-A濃度又會降低，提示腎小管細胞和足細胞的損傷。以上這些因子的異常都可以造成DKD和DOP患者微循環營養成分流失。

3.3 糖基化終末產物

糖基化終末產物(advanced glycation end products, AGEs)是一種糖和蛋白質代謝形成的不可逆終末產物，且機體組織在生理衰老和高血糖條件下會加速AGEs的生成[42]。AGEs[43-46]與其受體相結合可引起血管炎癥、巨噬細胞和血小板活化并刺激炎癥細胞遷移，血管的順應性降低，血管壁與基膜結構被破壞，最終血管的通透性增加，這些反應均會導致MCD的發生和發展[47]。另外，血清AGEs水平隨著糖尿病的進展而升高，可能與糖尿病腎損害致 AGEs 降解排泄減少，在體內堆積有關。慢性高血糖條件下，DKD患者因氧化應激可導致晚期AGEs累及骨膠原蛋白，其結構損傷會改變成骨細胞的分化，導致骨重建及骨微結構改變[44]。AGEs與 AGEs 受體結合產生過多的細胞因子，如白細胞介素(IL-1、IL-6)、TNF-α、NO等，促進破骨細胞形成，增加破骨細胞活性，導致骨吸收增加[48]。

3.4 甲狀旁腺素

血鈣、磷及1,25(OH)2D3水平是影響甲狀旁腺素(parathyroid hormone, PTH)的主要因素。DKD患者因腎臟微血管病變，引起1-α羥化酶水平降低，1,25(OH)2D3合成受影響，從而常伴有鈣、磷代謝紊亂。低血鈣可迅速反饋性刺激PTH分泌增加，PTH濃度較高的情況下，會通過對降鈣素與RANKL的反比例調節活化破骨細胞，以PTH的破骨作用占優勢，成骨作用受抑制，加速骨溶解，最終導致DOP的形成[22]。

4 結論

雖然研究表明DKD、DOP的發病機制復雜多樣，但多種證據指向MCD是導致DKD與DOP的共同發病機制之一。由于DOP的早期診斷標準具有一定的爭議，導致二者在臨床表現上存在非同步性，DKD的發生發展時期與DOP并不一致。DKD在微血管病變中的信號通路已經被大量研究，但DOP尚需長期的前瞻性研究以明確MCD和OP之間的聯系。明確DKD和DOP間的關系、探討二者共同的發病機制、以MCD為切入點研究糖尿病的這兩種并發癥，對于DKD與DOP的前期排查、早期診斷、積極防治均具有重要意義。