新診斷2 型糖尿病肥胖患者早期聯合不同劑型GLP-1RA 對胰島β 細胞功能的影響

趙晨，陳婧，韓敏娜，譚暢，周影

哈爾濱市第一醫院內分泌科，黑龍江哈爾濱 150010

糖尿病是一組以慢性血糖升高為主要臨床特征的代謝性疾病，其發病率逐年增高。目前中國成人糖尿病患病率已超過11.2%，約占全球總數的1/4[1]。其中，2 型糖尿病是我國糖尿病患者最常見的分型。 目前研究顯示，2 型糖尿病的發病機制不僅與胰島素分泌缺陷相關， 同時還伴隨著顯著的胰島素抵抗[2]。胰島素抵抗是2 型糖尿病發生的始動因素， 而肥胖則是其發病的重要環境因素。相比于正常人群，葡萄糖及脂代謝異常的肥胖人群患2 型糖尿病的風險更高。對于伴有嚴重高血糖且初發糖尿病的人群，宜采用胰島素強化降糖治療，以利于緩解高糖毒性，從而促進胰島β 細胞的再分化[3]。 若上述人群同時伴有肥胖（BMI≥24 kg／m2），在應用大量外源胰島素治療的情況下，極有可能會使胰島素抵抗加重，引起體質量增加等不良反應。 而胰高糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1RA）在有效降糖的同時還具有減輕體質量、改善胰島素抵抗、降壓、心血管等作用[4-5]。 該研究選取 2020 年 10 月—2021 年8 月于該院住院治療的60 例新診斷2 型糖尿病肥胖患者，在短期胰島素強化治療基礎上加用了不同劑型的GLP-1RA，用以觀察早期聯合不同劑型GLP-1RA 對血糖及胰島β 細胞功能的影響。 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院住院治療的新診斷2 型糖尿病肥胖患者60 例，根據隨機數表法隨機分為利拉魯肽組和洛塞那肽組，各30 例，均符合2 型糖尿病診斷標準。利拉魯肽組中男 18 例、女 12 例；年齡 25～63 歲，平均（52.62±8.26）歲。洛塞那肽組男 14 例、女 16 例；年齡30～65 歲，平均（54.27±7.83）歲。 兩組一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。納入標準：BMI≥25 kg/m2，FPG≥11.1 mmol/L 和 ／或 HbA1c≥9.0%；未應用過藥物降糖；胰島素自身抗體陰性。 排除標準：2 型糖尿病合并急性并發癥、感染、應激、嚴重肝腎功能異常及心功能不全者；既往有胰腺炎、腫瘤病史者；多發性內分泌腫瘤綜合征2 型者；胃輕癱或嚴重胃食管反流病者；三酰甘油≥4.5 mmol/L 者。 該研究經醫院倫理委員會審核批準， 患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

為所有受試者予以飲食指導， 每日活動量相對穩定，接受糖尿病健康教育。利拉魯肽組佩帶胰島素泵（門冬胰島素，國藥準字J20150072，規格：300 IU/3 mL），聯合二甲雙胍500 mg 三餐后口服，并加用利拉魯肽注射液（國藥準字J20160037，規格：18 mg/3 mL），首周 0.6 mg，1 次/d 皮下注射，第二周無不良反應改為1.2 mg，1 次/d 皮下注射；洛塞那肽組將利拉魯肽替換為聚乙二醇洛塞那肽注射液 （國藥準字H20190025， 規格：0.2 mg/0.5 mL）0.2 mg，1 次/周皮下注射。 胰島素治療2 周后停用， 不另加胰島素降糖，其他治療方案不變。應用胰島素期間依據血糖情況調整基礎量及追加量，2～4 U／次；空腹血糖目標值4.4 mmol/L≤FPG≤6 mmol/L， 餐后 2 h 血糖目標值6 mmol/L≤2 hPG≤8 mmol/L。 當血糖≤3.9 mmol/L，伴或不伴有心慌、大汗、手抖等癥狀時判定為輕度低血糖，需及時調整胰島素劑量；若出現意識障礙，判斷為嚴重低血糖。

1.3 觀察指標

入組人員需空腹8～10 h，于第2 天晨起空腹采集前臂肘正中靜脈血，檢測空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹胰島素（fasting insulin，FINS），測定體質量指數（body mass index，BMI）， 行饅頭餐后檢測餐后 2 h血 糖 （2 h postprandial blood glucose，2 hPG）， 由FINS 計算出胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）和胰島 β 細胞 功 能 指 數 （homeostasis model assessment -β，HOMA-β）（計算公式為 HOMA-β＝20×FINS/（FPG-3.5）、HOMA-IR＝FPG×FINS/22.5），治療 12 周后復測上述指標。 根據HbA1c 水平計算血糖達標率，采用中華醫學會糖尿病學分會(CDS)對糖尿病血糖控制目標，將HbA1c〈7.0%作為血糖達標的標準。

1.4 統計方法

采用SPSS 24.0 統計學軟件處理數據， 符合正態分布的計量資料用（）表示，采用 t 檢驗；計數資料頻數和百分比（%）表示，采用 χ2檢驗，P〈0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前實驗室指標比較

兩組治療前實驗室指標對比， 差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表 1。

表1 兩組患者治療前實驗室指標比較 （）

表1 兩組患者治療前實驗室指標比較 （）

組別利拉魯肽組（n=30）洛塞那肽組（n=30）t 值P 值BMI（kg/m2）28.04±1.37 27.85±1.34 0.546 0.587 FPG(mmol/L)2 hPG(mmol/L)HbA1c（%)12.72±0.86 12.28±0.89 1.906 0.062 20.69±2.73 19.81±2.03 1.384 0.172 11.16±1.10 10.89±1.08 0.943 0.350 HOMA-IR HOMA-β 4.37±0.43 4.58±0.40-1.940 0.067 14.62±3.13 15.28±2.83-0.837 0.406

2.2 兩組患者治療后實驗室指標比較

兩組治療后 BMI、FPG、2 hPG、HbA1c、HOMAIR 均較治療前明顯下降，HOMA-β 明顯升高， 差異有統計學意義（P〈0.05）；治療后，洛塞那肽組 FPG 較利拉魯肽組降低，BMI、HOMA-β 較利拉魯肽組升高， 差異有統計學意義 （P〈0.05），HbA1c、2 hPG、HOMA-IR 與利拉魯肽組相比有所升高， 但差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表 2。

表2 兩組患者治療后實驗室指標比較 （）

表2 兩組患者治療后實驗室指標比較 （）

注：與治療前比較，*P〈0.05

組別BMI（kg/m2）利拉魯肽組（n=30）洛塞那肽組（n=30）t 值P 值（25.32±1.13）*（26.08±1.58）*-2.115 0.039 FPG(mmol/L)2 hPG(mmol/L)HbA1c（%)（6.86±1.10）*（6.18±1.67）*2.292 0.026（12.91±2.18）*（13.67±2.05）*-1.361 0.179（8.09±0.99）*（8.58±0.94）*-1.897 0.063 HOMA-IR HOMA-β（2.33±0.36）*（2.18±0.29）*1.592 0.120（54.87±6.75）*（59.19±7.83）*-2.250 0.029

2.3 兩組患者血糖達標率及低血糖發生情況比較

利拉魯肽組治療后血糖達標率為13.33%（4 例達標），洛塞那肽組治療后血糖達標率為6.67%（2 例達標）， 兩組血糖達標率對比， 差異無統計學意義(χ2=0.127，P=0.730)。 治療后利拉魯肽組中 2 例患者因飲食和運動不規律出現輕度低血糖， 給予指導后未再發生低血糖，兩組均未出現嚴重低血糖。

3 討論

肥胖是2 型糖尿病發生、發展中的重要因素，二者往往相伴相隨。不單是糖尿病，肥胖還與多種代謝障礙性疾病，如心血管疾病、代謝綜合征等息息相關[6]。截至2021 年全球有20 億人肥胖或超重， 我國成人超重肥胖率已超50%。 肥胖人數的增加將導致慢性非傳染性疾病的患病率升高， 給人類健康帶來極大危害[7]。 當人體處于肥胖狀態時，可誘發脂肪細胞釋放炎癥因子參與胰島素抵抗[8]。而胰島素抵抗是肥胖與各種疾病聯系的樞紐。脂肪合成受阻、葡萄糖向細胞內轉移利用受限，均由胰島素抵抗所致，最終可引起循環中三酰甘油、 脂肪酸和葡萄糖堆積， 導致高血脂、高血糖[9]。 長期持續的高血糖狀態可導致人體胰島β 細胞非生理性的損傷，針對這類新診斷的2 型糖尿病患者指南建議行短期胰島素強化治療， 而胰島素強化治療中以胰島素泵降糖效果最佳， 降糖同時可有效逆轉胰島β 細胞的功能、減輕氧化應激及炎癥狀態等作用[10-11]。但初發2 型糖尿病肥胖患者自身胰島素抵抗嚴重， 應用外源胰島素治療后可能會加重原有胰島素抵抗，并伴有體質量增加的風險。因此，對于這類患者需要權衡利弊、綜合考慮制訂降糖方案，有效控糖的同時還需關注體質量的變化。

利拉魯肽屬于GLP-1RA 日制劑， 需每日一次皮下注射。研究顯示，利拉魯肽在降低2 型糖尿病患者血糖的同時，還可延緩胃排空、減少進食量，具有減重的作用[12]。對于單純肥胖人群的減重效果亦顯著，且不引起低血糖。 聚乙二醇洛塞那肽是我國第一個原研創新的GLP-1RA 超長效制劑， 只需每周一次皮下注射。 該藥物由聚乙二醇（PEG）修飾得到，目的是增加抵抗二肽基肽酶-4（DPP-4）的降解能力、提高生物利用度，從而延長給藥間隔，減少給藥次數[13]。該研究發現利拉魯肽和聚乙二醇洛塞那肽在降糖、減重的同時，一定程度上促進了胰島β 細胞功能的恢復。 這與針對利拉魯肽進行的LEAD 研究結論吻合。該研究還發現聚乙二醇洛塞那肽在降低FPG、改善胰島β 細胞功能方面較利拉魯肽更有優勢。 同樣有報道指出，周制劑主要通過促進空腹胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，降低空腹血糖；而日制劑的上述作用較周制劑弱， 主要依賴延遲胃排空降低餐后血糖[14]。中國人群數據顯示，當HbA1c＞8.0%時，基礎血糖對HbA1c 的相對貢獻可接近80%[15]，可見控制好FPG 是HbA1c 達標的關鍵因素。 而 FPG 和FINS與 HOMA-IR、HOMA-β 相關，也進一步決定了胰島β 細胞的功能。該研究還發現，利拉魯肽減重效果更好，這可能與日制劑抑制胃排空的作用更強相關。但該研究未對利拉魯肽1.8 mg 這一劑量進行分組研究， 對于聚乙二醇洛塞那肽與利拉魯肽1.8 mg/d 之間差異有待進一步考證。

綜上所述，對于新確診2 型糖尿病患者，胰島素治療一般需持續2～3 個月。 但該研究中患者還合并肥胖，考慮到肥胖患者自身的胰島素抵抗情況，只進行了短期強化即停用了胰島素， 在治療早期聯合了不同劑型的GLP-1RA，二者降糖效果均顯著，且不良反應少。 但GLP-1RA 能否代替撤泵后的胰島素治療及其遠期療效探索，仍需進行大樣本的研究。