體重指數和中心性肥胖與復發性靜脈血栓栓塞關系的meta分析

范婷泳 袁麗

(1.四川大學華西護理學院/四川大學華西醫院老年醫學中心干部醫療科，四川 成都 610041；2.四川大學華西醫院內分泌代謝科，四川 成都 610041)

靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)，包括深靜脈血栓形成和肺動脈栓塞癥，是血液在靜脈內異常凝結形成血栓引起的靜脈回流障礙性疾病。VTE被認為是一種慢性、多因素，且具有高發病率與復發率的疾病[1-2]。在停止抗凝治療后第一年VTE復發率為11%，5年累積復發率為25%[3-4]。同時，VTE高復發率與高病死率顯著相關，老年患者VTE復發的病死率為20.5%[5]，而惡性腫瘤合并VTE復發患者1年內病死率為64.5%[6]。

目前，國內外針對VTE復發危險因素的研究尚未得到足夠重視。研究[7-8]表明超重和肥胖是初發及復發VTE的危險因素。肥胖者的低水平炎癥狀態，可能會引起血液凝固性增高而導致VTE[9]。然而，既往研究結論尚存在不一致，多項前瞻性隊列研究結果顯示，肥胖與復發性VTE無顯著關聯[10-12]。基于此，本研究旨在通過meta分析明確超重、一般性肥胖和中心性肥胖與VTE復發的關系，進而為制定科學的篩查和預防策略，降低復發性VTE發病率，改善患者預后提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

本文系統檢索了PubMed、Embase、中國知網和萬方數據庫，以及手動檢索了納入研究的參考文獻，檢索日期截至2021年8月。中文檢索詞為“超重”“肥胖”“中心性肥胖”“靜脈血栓栓塞”“肺動脈栓塞”“深靜脈血栓形成”。英文關鍵詞為“venous thromboembolism” OR “deep vein thrombosis” OR “pulmonary embolism” and “overweight” OR “obesity” OR “abdominal obesity” OR “body mass index” and “recurrence” OR “recurrent”。

1.2 文獻篩選

納入標準：(1)研究類型為觀察性研究，包括前瞻性、回顧性的橫斷面研究，病例對照研究以及隊列研究；(2)研究結局指標為復發性VTE；(3)調整資料完整，提供超重、一般性肥胖以及中心性肥胖與復發性VTE的關聯(OR/RR/HR及95%CI)。本次meta分析納入研究中，超重和一般性肥胖均采用體重指數(body mass index，BMI)為判定標準，根據世界衛生組織診斷標準分為過輕(BMI<18.5 kg/m2)、正常(18.5≤BMI<25.0 kg/m2)、超重(25.0≤BMI<30.0 kg/m2)和肥胖(BMI≥30.0 kg/m2)。中心性肥胖均采用腰圍為判定標準，其中男性≥102 cm，女性≥88 cm時診斷為中心性肥胖。

排除標準：(1)非觀察性研究；(2)研究超重、一般性肥胖以及中心性肥胖與首次發生VTE的關聯；(3)資料不完整，無相關的暴露變量和結局指標。文獻篩選由兩名研究人員按照統一的納入和排除標準對文獻題目和摘要進行初篩，符合條件的文獻再通過全文閱讀進一步篩選，如遇疑問或意見不一致與第三名研究人員協商處理。

1.3 數據提取與質量評估

由兩名研究人員獨立地對納入文獻進行數據提取和質量評估。提取數據主要包括文章作者、研究時間、國家、年齡、樣本量、研究設計、暴露因素和混雜因素調整情況。研究質量評估采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)，該量表涉及三個主要質量參數(研究對象選擇、組間可比性、暴露/結局評估)。每項研究的得分為0～9分，研究得分≥7分被認為是高質量研究，<7分為低質量研究。

1.4 統計分析

采用Stata 12.0軟件對納入數據進行統計分析。采用加權合并OR及其相應的95%CI為效應統計量[13]。研究間異質性采用Q和I2檢驗，P<0.05，I2>50%認為研究間存在顯著異質性，采用隨機效應模型進行分析；若P≥0.05，I2≤50%采用固定效應模型進行分析。研究發表偏倚采用漏斗圖和Begg檢驗進行評估，若P>0.05，且漏斗圖中散點位于軸線兩側對稱分布認為結果不存在發表偏倚。敏感性分析采用逐篇文章剔除法評估結果的穩定性。此外，根據年齡、性別、研究人群、樣本量、質量評分、研究設計以及混雜因素調整進行亞組分析。P<0.05認為結果有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

本文通過數據庫共檢索到中英文文獻2 853篇，并檢索到納入文章的參考文獻526篇，剔除重復文獻689篇后，剩余2 690篇。通過閱讀題目和摘要，剔除不符合納入、排除標準文獻2 563篇，剩余127篇文獻進入全文評估階段；通過進一步閱讀全文后，進一步排除非觀察性研究56篇，缺少相關結果研究12篇，缺少暴露變量研究38篇，以及非復發性VTE文獻7篇。研究最終納入14篇文獻[2，7-8，10-12，14-21]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本情況

本次meta分析納入的14篇文獻中，9項研究在歐洲國家開展，3項在美洲國家開展，1項在亞洲國家開展，1項在大洋洲國家開展，所有樣本均來自于醫院。各項研究納入人群的平均年齡為29.6～75.0歲。納入文獻中9篇為前瞻性研究，5篇為回顧性研究。此外，3篇文獻采用了單因素模型進行分析，11項研究調整了潛在的混雜因素。納入研究質量評分為5～9分。納入文獻基本特征及質量評估見表1。

表1 納入文獻的基本特征及質量評價

2.3 meta分析結果

4篇文獻報告了超重與復發性VTE的關系，meta分析結果顯示，與正常體重相比，超重與復發性VTE無顯著關聯(OR=1.11，95%CI0.96～1.28，P=0.154)，各研究間不存在統計學異質性(I2=50.2%，P=0.110)，采用固定效應模型進行分析(圖2)。11篇文獻報告了一般性肥胖與復發性VTE的關系，結果顯示一般性肥胖與復發性VTE呈顯著正相關(OR=1.49，95%CI1.24～1.79，P<0.001)，各研究間存在統計學異質性(I2=94.2%，P<0.001)，采用隨機效應模型進行分析(圖3)。此外，3篇文獻報告了中心性肥胖與復發性VTE的關系，結果顯示中心性肥胖與復發性VTE無顯著關聯(OR=1.26，95%CI0.86～1.86，P=0.238)，各研究間不存在統計學異質性(I2=0.0%，P=0.439)，采用固定效應模型進行分析(圖4)。

圖2 超重與復發性VTE風險的森林圖

圖3 一般性肥胖與復發性VTE風險的森林圖

圖4 中心性肥胖與復發性VTE風險的森林圖

2.4 亞組分析

根據納入研究基本特征，對一般性肥胖與復發性VTE的關系進行了亞組分析。結果顯示，一般性肥胖與復發性VTE風險在不同年齡、研究人群、樣本量和研究設計亞組分析中均呈顯著正相關。其中，對9篇前瞻性研究結果匯總分析發現，一般性肥胖個體VTE復發風險增加了44%(OR=1.44，95%CI1.02～2.04，P<0.001)。此外，在高質量研究與混雜因素調整亞組，一般性肥胖與復發性VTE具有顯著關聯。相比之下，低質量研究與非混雜因素調整亞組，一般性肥胖與復發性VTE風險無顯著關聯。亞組分析結果見表2。

表2 亞組分析結果

2.5 敏感性分析和發表偏倚

本研究采用敏感性分析評估納入文章對總體結果的影響。通過采用逐篇文章依次剔除，并重新計算總體關聯結果，未發現單項研究對總體結果造成顯著影響，結果穩定可信。此外，通過觀察漏斗圖散點分布的對稱性以及Begg檢驗結果顯示，均未觀察到顯著發表偏倚(超重：P=0.818；一般性肥胖：P=0.610；中心性肥胖：P=0.903)。發表偏倚漏斗圖見圖5。

圖5 發表偏倚漏斗圖注：A，超重；B，一般性肥胖；C，中心性肥胖。

3 討論

VTE是繼缺血性心臟病和腦卒中后的第三大心血管疾病，先前由于其發病隱匿，且具有高致殘率及病死率，進而引起了醫學上廣泛關注。現階段，由于臨床診療措施的改進，VTE篩查率顯著提高，但基于VTE本身的病理特點，其疾病復發率仍較高[22]。有效識別與預防暫時性(手術、藥物等)和持續性(患者個體差異、慢性共病、生活方式等)風險因素對減少VTE復發，改善疾病預后具有至關重要的作用。

本研究meta分析結果顯示，一般性肥胖與復發性VTE呈顯著正相關。通過對9篇前瞻性研究進行匯總，結果表明，與正常體重VTE患者相比，一般性肥胖患者VTE復發的風險增加44%。與本研究結果一致，先前流行病學研究表明，肥胖個體(BMI≥30 kg/m2)首次發生VTE的風險增加2～3倍[23]。目前，肥胖與靜脈血栓形成相關的機制尚不完全清楚。肥胖者血液黏稠度增大，容易引起血凝塊形成，導致靜脈瘀滯，發展為血栓前期[8]。肥胖與凝血系統纖維蛋白溶解活性受損和血漿凝血因子濃度升高顯著相關[24]。此外，脂肪組織可能通過直接產生纖溶酶原激活物抑制劑-1等促凝蛋白而增強血液凝固作用，也可以通過影響肝臟合成凝血因子而導致體內高凝狀態[9，20]。國外一項大型回顧性研究[21]表明，高血壓、糖尿病以及高脂血癥等代謝綜合征組分均與復發性VTE顯著相關，而肥胖已被大量研究證實為上述疾病的危險因素。基于此，對于已經患有VTE的肥胖個體，建議通過減輕體重、調整抗凝藥物治療方案，以預防VTE的復發。此外，本研究未發現超重與復發性VTE呈顯著正相關，主要原因在于超重是介于正常和肥胖間的身體狀態。肥胖相較超重而言，其體內的脂肪含量以及體重指數相對較高，易對人體健康產生更大的危害。

本研究共納入14篇文獻，且大多為高質量研究，敏感性分析穩定，結果較為可靠。亞組分析結果顯示，在具有高質量、大樣本以及有混雜因素調整的亞組，一般性肥胖與復發性VTE均呈顯著正相關，進一步證實結果的可靠性。此外，亞組分析結果表明，一般性肥胖與復發性VTE關聯呈現出性別特異性，在女性患者中關聯有統計學意義。本發現與先前幾項前瞻性研究結果一致[18-19]。最近的一項研究[25]表明，身體脂肪量與女性體內凝血酶生成水平較高有關，而與男性無關。由于目前研究數量的限制，且性別特異性機制尚不明確，因此本項結果的解釋尚存在局限性。

此外，本研究還存在一定不足：(1)由于研究數量的限制，針對中心性肥胖與復發性VTE關系的meta分析僅納入3篇文獻，結果未發現統計學意義，未來尚需要更多相關研究進一步探討。(2)一般性肥胖與復發性VTE關聯匯總結果異質性顯著。盡管對年齡、性別、研究人群、樣本量、質量評分、研究設計以及混雜因素調整進行了全面的亞組分析，但各亞組中異質性均顯著，因此研究未發現異質性來源，所以，該項結果采用了隨機效應模型進行分析。(3)本研究所納入關于探討超重、一般性和中心性肥胖對VTE復發影響的文獻均集中于國外，而先前國內文獻多側重于初發VTE的研究。鑒于研究對象種族以及適用環境的差異，在國內開展前瞻性、大樣本以及高質量的相關研究，對于構建適合中國人群的VTE復發風險評估體系具有重要意義。

4 小結

綜上所述，本研究顯示，一般性肥胖與復發性VTE呈顯著正相關，通過對前瞻性研究進行匯總分析，一般性肥胖患者VTE復發的風險增加了44%。因此，對于患有VTE的肥胖個體，建議通過減輕體重，有針對性地調整抗凝藥物治療方案，從而預防VTE的復發。此外，由于肥胖對VTE復發影響的文獻主要集中于國外，未來尚需要大樣本以及高質量的前瞻性研究，以進一步構建適合中國人群的VTE復發風險評估體系。