術前血漿纖維蛋白原與非肌層浸潤性膀胱癌預后的相關因素分析

束坤鵬 丁德剛 徐豪 石紅林 郝建偉

河南省人民醫院(鄭州大學人民醫院，河南大學人民醫院)泌尿外科 鄭州 450003

膀胱癌是男性泌尿生殖系常見的惡性腫瘤之一，居全身惡性腫瘤的第13位[1]。初診患者約有70%為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscular invasive bladder cancer，NMIBC)[2]。經尿道膀胱腫瘤電切術 (transurethral resection of bladder tumor，TURBT)是NMIBC的主要治療手段，但術后仍可出現疾病的進展和轉移，復發率較高[3-4]。纖維蛋白原(fibrinogen, Fib)作為反映患者術前凝血狀態和系統性炎癥反應的標志物[5-6]，和多種實體腫瘤的預后有關[7-14]。通過本研究，我們擬探討術前Fib與行TURBT治療的NMIBC患者預后的相關因素，為更好輔助進行術后危險度分層提供參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性搜集2017-09—2018-08我院泌尿外科收治的膀胱癌患者的臨床和病理資料。納入標準：(1)首次病理確診為NMIBC[15]。(2)接受TURBT。(3)術前1周有完整的血常規和血生化報告。(4)術后均行正規膀胱灌注治療，并定期進行術后隨訪。排除標準：(1)病理確診為膀胱原位癌(Tis)。(2)尿路上皮癌合并變異亞型(包含肉瘤樣癌、未分化癌等)[15]。(3)同時罹患其他腫瘤，或其他系統的重大疾病。(4)手術前后合并感染性疾病。本課題為回顧性非干預性研究，已獲我院醫學倫理委員會批準(No.2019-074)。

1.2方法入組患者均于手術前1周內抽取外周靜脈血，檢測血常規、Fib。采血時患者無任何臨床感染征象。術后定期隨訪，行膀胱鏡檢，1次/3個月；行胸部+泌尿系CT平掃，1次/6個月。并通過門診或電話隨訪，詳細記錄患者術后治療和疾病進展情況。結局指標為術后無復發生存時間(RFS)和無進展生存時間(PFS)。RFS指從第1次TURBT到膀胱鏡檢發現局部腫瘤的復發(且病理級別較第1次電切時未增高)，PFS指從第1次TURBT到膀胱鏡檢發現局部腫瘤的復發(且病理級別較第1次電切時增高)或遠處轉移。隨訪截止于2021-01-21。中位隨訪時間為16.2個月(P25～P75：10.0～31.87個月)。

1.3統計學方法采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)測算出Fib的最佳截斷值(Youden指數最大)。計數資料采用秩和檢驗(等級資料分析)和卡方檢驗。K-M生存分析描述生存曲線，Log-rank法比較生存曲線之間的差異，多因素Cox風險比例模型確定影響預后的因素。

2 結果

2.1以Fib預測是否復發的ROC曲線分析本研究共納入NMIBC患者73例。其中女14例，男59例；>60歲46例，≤60歲27例。有吸煙史41例(56.2%)，有飲酒史31例(42.5%)。術中發現腫瘤為1處者55例，多于1處者18例；腫瘤直徑>3 cm有19例，腫瘤直徑≤3 cm有54例；Ta期64例(87.7%)、T1期9例(12.3%)；低度惡性潛能乳頭狀尿路上皮腫瘤、低級別乳頭狀尿路上皮癌、高級別乳頭狀尿路上皮癌分別有12例(16.4%)、29例(39.7%)、32例(43.8%)。患者Fib區間為：1.73～4.55。中位Fib值為2.92(P25～P75：2.39～3.30)。ROC曲線(圖1)中，Fib預測術后是否復發的曲線下面積(AUC)為0.635(P=0.074)。最佳診斷點為Fib=3.14，此時，敏感度為55.56%，特異度為70.91%。將入組患者分為Fib低值組(Fib≤3.14g/L，n=47)和Fib高值組(Fib>3.14g/L，n=26)。2組患者的臨床及病理資料差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 術前Fib分組與臨床病理特征[ n(%)]

圖1 Fib預測NMIBC術后復發的ROC曲線

2.2生存分析采用K-M生存分析法繪制對于Fib低值組和Fib高值組的無復發生存期和無進展生存期的生存曲線(圖2)。結果顯示，對于無復發生存期，Fib高值組的預后更差，術后復發風險更高[風險比(HR)：3.10，95%可信區間(CI)：1.19～8.10；P=0.021]；對于無進展生存期，雖然2組進展風險差異無統計學意義 (HR：2.36，95%CI：0.70～8.00；P=0.167)，但Fib高值組10個月、20個月、30個月、40個月的無進展生存率均較Fib低值組低，顯示出Fib高值組整體預后更差的傾向。見表2。

表2 Fib分層下的無進展生存率比較[ n(%)]

圖2 在Fib分層下NMIBC患者術后是否復發(圖A)、是否進展(圖B)

2.3多因素分析對納入患者進行Cox風險回歸分析，Fib高值不是影響TURBT術后復發的獨立危險因素(HR：2.06，95%CI：0.71～6.01；P=0.186)。見表3。

表3 TURBT的NMIBC患者的多因素分析

3 討論

Fib是一種340kD的血漿糖蛋白，主要由肝細胞合成，被活化的凝血酶轉化為纖維蛋白(止血過程的終產物)，在凝血和溶血過程中起關鍵作用，同時其水平變化也受系統性炎癥反應的影響[5-6]。Fib在腫瘤間質中廣泛存在，包繞腫瘤細胞，影響腫瘤細胞的持續黏附和存活。局部纖維蛋白沉積和溶解是血管生成、腫瘤增殖、擴散轉移的關鍵因素[16-17]。高水平的Fib可通過影響血管內皮生長因子、纖維生長因子等增加腫瘤栓子在靶器官內的附著，促進腫瘤轉移[16]。同時，腫瘤能把Fib活化為纖維蛋白，影響纖溶系統和凝血系統，促進腫瘤的增殖、侵襲[18]。

術前Fib和多種實體腫瘤的預后有關[7-14]。但Hong等[18]報道前列腺癌患者的術前纖維蛋白原與正常人差異并無統計學意義。對于行膀胱癌根治術的患者，術前較高的Fib提示預后較差[19-20]。張宏偉等[21]、杜曉益等[22]、Li Xing等[23]報道，TURBT術前較高的Fib與較高的NMIBC分期、分級有關，術后復發、進展概率高[21-23]。但是Fib在膀胱腫瘤發生、轉移、進展的機制仍然不清楚。本研究對Fib在行TURBT的NMIBC患者中是否是可靠的預測指標進行探討。

本研究通過ROC曲線確定行TURBT的NMIBC患者術前Fib的最佳截斷值為3.14，與有關報道的3.34、2.87、3.56相近[21-23]。提示以2.4～3.6作為Fib的截斷值對行TURBT患者的NMIBC具有穩定的預測能力。本研究通過K-M生存分析，再次證實術前Fib高值是NMIBC術后復發的危險因素，Fib高患者復發風險更高。但對納入患者進行Cox風險回歸分析顯示，Fib高值不是影響TURBT術后復發的獨立危險因素。對于無進展生存期，雖然2組進展風險差異無統計學意義，但Fib高值組10個月、20個月、30個月、40個月無進展生存率均較Fib低值組更低，顯示Fib高值組整體預后更差的傾向。Fib預測術后是否復發的ROC曲線的AUC為0.635，Fib對術后復發的單獨診斷價值有限，需聯合其他臨床病理參數預測患者的術后復發情況。

本研究為回顧性研究，故存在一定局限性：(1)納入的樣本量有限，入組患者男女比例差別較大。(2)隨訪時間短，未采用總生存期等作為結局指標。(3)ROC曲線分析時，ROC曲線的AUC值不太大，最佳診斷點對應的敏感度和特異度均不太高。最佳診斷點雖能將入組患者恰當地分為各個臨床及病理因素的分布比較均衡的兩個組，且有關2組復發風險的K-M生存分析差異有統計學意義，但Fib預測術后是否復發的曲線下面積差異無統計學意義，可能與樣本量不足有關。(4)對于無進展生存期，Fib高值組的預后更差，但2組進展風險差異無統計學意義，可能與隨訪時間不足有關。(5)未探討與凝血、炎癥相關的其他指標。

綜上所述，對于行TURBT治療的NMIBC患者，準確的術前風險評估能精準判斷術后復發進展風險，進而指導術后治療。術前Fib是NMIBC患者TURBT術后復發的危險因素之一。但結論尚需進行更高質量的臨床研究予以證實。