慢性阻塞性肺疾病合并抑郁患者的腦皮質邊緣環路研究

王龍龍, 許淑娣, 馬洪鴿, 馬靜文, 王警建, 楊淑涵, 張 明

( 1. 西安交通大學第一附屬醫院 醫學影像科, 陜西 西安, 710061; 2. 陜西省西安市第九醫院, 陜西 西安, 710054)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的病程較長，易導致患者逐漸喪失治療信心，進而出現抑郁、焦慮等不良情緒[1]。以抑郁為主的情緒癥狀表現隱匿且多樣，臨床識別困難，藥物治療方案復雜，已成為影響患者生活質量的主要因素之一[2]。神經成像研究[3]揭示了大腦在產生和維持精神、情緒、感知等方面的關鍵作用。COPD患者因長期處于慢性缺氧狀態，腦組織對缺氧極為敏感，而不可逆的氣流受限可導致動脈血氧飽和度降低，進一步引發腦部供氧不足，最終導致腦細胞損傷[4]。因此, COPD患者以抑郁為主的精神癥狀可能不僅源于肺部和氣道的病理生理狀態改變，而且與大腦結構和功能學的改變相關[5]。皮質邊緣環路異常作為經典的抑郁神經模型[6], 提示COPD患者也可能存在腦結構異常。基于體素形態學分析(VBM)[7]技術是近年來研究大腦結構變化的客觀的、先進的方法，能夠消除不同患者間腦結構和位置的大尺度差異，在體素水平定量計算局部灰質、白質密度和體積的改變，從而精確顯示腦組織形態學的變化。本研究應用VBM技術觀察COPD患者的皮質邊緣環路結構改變，或可為COPD抑郁相關的腦功能學研究提供新的思路，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選擇2018年1月—2021年9月西安市第九醫院呼吸科因COPD住院患者為COPD合并抑郁組，患者均自愿配合行頭顱核磁共振成像(MRI)檢查。納入標準: ① 符合2021年《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》的COPD診斷標準，存在抑郁相關癥狀且漢密爾頓抑郁量表17項[8]評分≥7分者; ② 自愿配合本研究，意識清楚，能正確表達自己的意愿者。排除標準: ① 有其他系統嚴重疾病者，如嚴重糖尿病、嚴重肝腎功能不全、嚴重血液系統疾病、重度心肺衰竭、惡性腫瘤; ② 合并精神障礙性疾病者，如老年性癡呆、嚴重認知障礙、智力障礙; ③存在頭顱MRI檢查禁忌證者。記錄患者年齡、性別、慢性阻塞性肺疾病評估測試(CAT)評分[9]、是否合并腦梗死及腦出血; 記錄COPD患者第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、第1 秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比(FEV1/FVC)、動脈血pH值、動脈血氧分壓[pa(O2)]、動脈血二氧化碳分壓[pa(CO2)]及血氧飽和度(SaO2)。將年齡、性別等一般資料與COPD合并抑郁組相匹配的健康受試者設為對照組，健康受試者均無明顯抑郁癥狀且漢密爾頓抑郁量表評分<7分，無COPD病史，無咳嗽、咳痰等呼吸系統疾病癥狀，無其他嚴重基礎性疾病; 排除標準與COPD合并抑郁組相同，記錄受試者的年齡、漢密爾頓抑郁量表評分、是否有高血壓等信息。本研究獲得西安市第九醫院醫學倫理委員會批準。對收集患者臨床資料的醫師采用盲法(不清楚MRI檢查結果)。

1.2 腦MRI檢查

采用飛利浦3.0T MRI機采集3D-T1序列、T2-FLAIR序列。3D-T1WI序列參數為: 重復時間(TR)為8.2 ms, 回波時間(TE)為3.8 ms, 層厚1.0 mm, 間隔0, 激勵次數1, 掃描范圍(FOV)為240 mm×240 mm×140 mm, 掃描矩陣240×222×140, 體素1×1×1, TFE factor 為222。T2-FLAIR序列參數為: TR為11 000 ms, TE為120 ms, 回波鏈長TSE factor為42, 反轉時間為2 800 ms, 層厚6 mm, 間隔-1, 激勵次數1, FOV為230 mm×184 mm×125 mm, 掃描矩陣368×294×18, 體素0.96×1.19×6.00。對MRI檢查技師采用盲法(不清楚患者臨床資料及分組)。采用CAT12及SPM12軟件行腦結構圖像預處理。

1.3 統計學分析

采用SPSS 24.0軟件及SPM12進行統計分析，計量資料采用Shapiro-Wilk正態性分布檢驗，對于服從正態性分布的資料，以平均值±標準差描述，采用兩獨立樣本t檢驗; 對于不服從正態分布的計量資料，以中位數(四分位數)描述; 計數資料采用χ2檢驗;P<0.05為差異有統計學意義。應用SPM12軟件對2組腦灰質結構行雙樣本t檢驗，以全腦體積作為協變量，應用xjview軟件呈現結果，設置團簇體素>250, 錯誤發現率(FDR)矯正P<0.01為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床資料

排除腦梗死及重度脫髓鞘患者3例，臨床資料不全患者1例, MRI圖像偽影患者3例，最終COPD合并抑郁組納入22例患者，對照組納入20例受試者。所有研究對象均為男性，年齡52～78歲, COPD合并抑郁組患者FEV1為(1.68±0.71) L, FVC為(2.67±0.62) L, FEV1/FVC為(61.55±14.69)%, pH值為(7.41±0.42),pa(O2)為(68.90±10.75) mmHg,pa(CO2)為(42.29±5.58) mmHg, CAT評分為(21.09±5.67)分，中位數病程為10.00年，中位數SaO2為93.30%。2組抑郁評分比較，差異有統計學意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組臨床資料比較

2.2 2組灰質體積比較

VBM結果顯示，與對照組相比, COPD合并抑郁組患者皮質邊緣環路腦區內存在多發灰質體積減少區域，主要有左側額葉、雙側中央旁小葉、雙側前扣帶回、左中部扣帶回、左后扣帶回、左背側丘腦、下丘腦、雙側杏仁體、雙側小腦灰質體積減少，差異有統計學意義(P<0.05)。計算各個腦區灰質體積變化百分比，額葉灰質(左額上回、左額中下回及雙側中央旁小葉)體積變化百分比為29.63%, 邊緣系統灰質(雙側杏仁體、雙側前扣帶回、左中部扣帶回及左后扣帶回)體積變化百分比為24.74%, 小腦皮層變化百分比為41.13%, 左背側丘腦體積變化百分比為4.49%。見表2、圖1。

表2 2組各腦區灰質體積變化比較

A: 下丘腦、雙側杏仁體、雙側小腦皮質、左背側丘腦、左后扣帶回灰質減少; B: 左額葉皮質、左側中部扣帶回、雙側前扣帶回及雙側中央旁小葉灰質減少。藍色表示T值有差異的灰質減低腦區。圖1 COPD合并抑郁組與對照組腦灰質差異腦區

3 討 論

神經影像學研究[10]發現, COPD患者神經系統、腦結構及功能發生變化，這為相關的神經病理機制研究和探討提供了依據。COPD患者存在多發腦區灰質體積降低，而抑郁癥患者則存在額葉皮質、扣帶回、海馬、島葉、紋狀體、小腦皮質等多發腦區灰質體積減少[9]。對于COPD合并抑郁的異常腦區位置，各研究結果存在較高異質性。為此，本研究探討COPD患者抑郁相關的經典腦區、皮質邊緣環路系統是否存在異常。

本研究通過VBM技術分析發現, COPD合并抑郁患者的左額葉、雙側中央旁小葉、雙側前扣帶回、左中部扣帶回、左后扣帶回、左背側丘腦、下丘腦、雙側杏仁體、雙側小腦灰質體積減少，與既往抑郁相關異常腦區研究[11-13]基本相符。扣帶回及杏仁體屬于邊緣系統，與額葉皮質、小腦皮質、下丘腦及背側丘腦有著廣泛的聯系，協調參與抑郁相關精神及情緒癥狀的調節，本研究COPD合并抑郁患者異常改變腦區與經典抑郁相關模型(皮質-邊緣系統-丘腦-皮質環路)相吻合，其重點區域杏仁體結構亦存在雙側體積減少。對于抑郁發生機制，腦內環路異常可能直接誘發心境低落，或者腦內環路異常存在生理薄弱點，在外界刺激下易產生情緒調控失調，而情緒調節關鍵點則位于杏仁體及前額葉皮質[14]。本研究中, COPD合并抑郁患者雙側杏仁體及額葉皮質亦存在明顯的灰質減低區，分別占灰質體積減低區的6.24%及29.63%; 雙側小腦灰質體積亦顯著減少，占灰質體積減低區的41.13%。研究[15]證實，小腦廣泛參與情感調節的處理過程，并且是“情感起搏器”，小腦在情感障礙發病過程中具有重要的作用，其機制可能與小腦-邊緣系統環路相關。

本研究中, COPD合并抑郁組患者的COPD病程時間較長，中位病程為10年, FEV1及pa(O2)較低，提示患者存在長期慢性呼吸氣流受限及低氧血癥, CAT評分則提示大部分患者體力活動受到中度影響。長期慢性缺氧易導致功能活躍的皮層及邊緣葉氧敏感腦細胞損傷、萎縮，而腦小血管病及COPD全身炎性反應也可能加劇神經系統損傷。本研究患者及受試者均為男性，且年齡差異無統計學意義(P>0.05); 由于COPD患者多合并高血壓[16], 而高血壓易合并腦梗死、白質脫髓鞘、出血及腦萎縮等，這些合并癥會導致腦體積減小[17], 因此本研究排除了腦出血、腦梗死及重度脫髓鞘患者，而2組患者高血壓發生率比較，差異也無統計學意義(P>0.05)。本研究平衡了研究對象的人口學資料，排除了影響腦體積改變的主要致病因素，并且用全腦體積作為協變量進行分析，能更為可靠地體現COPD合并抑郁患者腦灰質體積變化。

COPD患者本身存在氣道結構異常，本研究推測COPD患者出現抑郁癥狀可能是COPD氣道結構異常導致的長期慢性通氣阻力增加及情緒調節腦功能區異常的綜合作用所致，與YU L C等[18]COPD相關的功能神經網絡連接與信息交流機制研究相符合。本研究的不足: ① 本研究對象為COPD合并抑郁患者，但僅研究了男性患者腦結構改變，后續還需開展對于女性患者的研究; ② 本研究排除了嚴重合并癥對腦結構的影響，后續可開展針對嚴重合并癥患者腦灰質結構變化的相關研究。

綜上所述, COPD合并抑郁患者存在皮質邊緣環路(左側額葉、雙側中央旁小葉、雙側前扣帶回、左中部扣帶回、左后扣帶回、左背側丘腦、下丘腦、雙側杏仁體、雙側小腦)灰質體積減少，可為臨床預防、治療及干預提供參考。