托法替布治療難治性中重度類風濕關節炎的療效及安全性

戴冰冰, 劉佳麗, 李寧寧, 金香花, 張金濤

(遼寧省大連市中心醫院 風濕免疫科, 遼寧 大連, 116011)

類風濕關節炎(RA)是一種病因未明，以多關節受累、慢性侵蝕性關節炎為主要表現的全身性自身免疫疾病。近年來，隨著對RA發病機制的深入研究, RA治療有了很大進展，但仍有部分RA患者對傳統緩解病情抗風濕藥(DMARDs)聯合用藥或者1種DMARDs聯合1種生物制劑如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑的治療效果欠佳，表現為進行性關節破壞和功能損害。對以上患者常規治療半年及以上應答不佳或者無應答通常被定義為難治性RA。難治性RA亟需療效好的先進治療方法。新型靶向合成小分子藥物Janus激酶(JAK)抑制劑——托法替布，能夠通過直接和間接抑制或阻斷多種炎癥因子細胞內信號傳導抑制炎癥反應產生的級聯放大效應，對中重度RA療效顯著。本研究選取47例采用傳統DMARDs或聯合生物制劑治療但效果不佳的中重度RA患者為研究對象，根據病情狀況聯合小劑量激素或1～2種DMARDs類藥物治療，分析治療中重度RA的療效及安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年11月—2020年11月遼寧省大連市中心醫院風濕免疫科收治的47例中重度RA患者為研究對象。入選標準: ① 年齡≥18周歲，男性或非孕期、非哺乳期女性，符合2010年美國風濕病學會和歐洲抗風濕聯盟關于RA的分類診斷標準和評分系統者; ② 類風濕關節炎病情活動度評價表(DAS28)評分>3.2分(疾病活動度為中重度)者; ③ 接受托法替布治療前均接受過2種以上傳統抗風濕藥物聯合治療半年或者傳統抗風濕藥物與1種生物制劑[TNF-α抑制劑或白細胞介素(IL)-6單克隆抗體]聯合治療3個月以上且應答不佳者; ④ 自愿簽署知情同意書者; ⑤ 在門診定期隨診者。所有患者均經過T細胞酶聯免疫斑點法、胸部高分辨CT檢查等方法排除潛在結核感染及乙肝等其他感染性疾病。排除有嚴重心、肝、腎等重要臟器和血液、內分泌系統病變及惡性腫瘤病史的患者，同時妊娠期和哺乳期婦女及正在備孕的男性或女性均予以排除。

1.2 方法

所有患者均口服托法替布, 5 mg/次, 2次/d, 根據病情及既往用藥情況聯合1種或2種DMARDs, 能耐受甲氨蝶呤的患者首選此藥，不能耐受的患者選用既往用過的來氟米特或者艾拉莫德、雷公藤、硫酸羥氯喹(可2種任意組合)。既往應用激素的患者繼續應用激素治療，停用其他生物制劑至少1個月，且連續治療半年以上。

1.3 觀察指標

收集患者的一般資料、化驗指標、病情評估指標。① 一般資料包括年齡、性別、RA病程，并記錄患者使用托法替布前應用DMARDs的數量及是否應用過生物制劑; ② 化驗指標包括白細胞(WBC)計數、血小板(PLT)計數、肝功能、肌酐、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、類風濕因子(RF); ③ 病情評估指標包括腫脹關節數(SJC)、壓痛關節數(TJC)、紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、簡化疾病活動指數(SDAI)、DAS28評分和臨床疾病活動指數(CDAI)。比較患者基線時(治療前)和治療4、12、24周后的相關化驗指標、病情評估指標及治療方案。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 一般資料

47例患者平均年齡(58.45±13.67)歲，使用托法替布前的RA病程為(7.33±6.84)年。應用托法替布前，所有患者均使用過DMARDs半年以上，其中22例患者使用了1種DMARDs(包括甲氨蝶呤、來氟米特等，且服用時間均超過6個月), 17例患者使用了2種DMARDs(其中甲氨蝶呤聯合來氟米特4例，甲氨蝶呤聯合雷公藤5例，來氟米特聯合雷公藤5例，甲氨蝶呤聯合艾拉莫德3例), 5例患者使用了3種DMARDs(甲氨蝶呤聯合柳氮磺吡啶和硫酸羥氯喹2例，甲氨蝶呤聯合硫酸羥氯喹和艾拉莫德2例，來氟米特聯合雷公藤和硫酸羥氯喹1例), 3例患者先后使用了3種DMARDs(2例患者應用甲氨蝶呤、硫酸羥氯喹聯合雷公藤3個月效果不佳后改用甲氨蝶呤、硫酸羥氯喹聯合艾拉莫德3個月, 1例患者應用甲氨蝶呤聯合來氟米特3個月效果不佳后改用來氟米特、雷公藤聯合硫酸羥氯喹3個月)。14例患者應用托法替布前曾使用生物制劑3個月以上，且均為TNF-α抑制劑(益賽普9例，阿達木單抗4例，戈利木單抗1例)。

2.2 治療前后相關化驗指標比較

相關化驗指標比較發現，治療后患者WBC水平與治療前相比，差異無統計學意義(P>0.05); 治療4、12、24周后，患者TC和HDL均高于治療前，治療24周后患者的PLT低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05); 治療前后患者RF比較，差異無統計學意義(P>0.05), 見表1。

表1 治療前后患者相關化驗指標比較

2.3 治療前后病情評估指標比較

治療4、12、24周后, 患者SJC、TJC、CRP、DAS28評分、CDAI、SDAI水平與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05); 治療12、24周后，患者ESR與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 治療前后患者相關病情評估指標比較

2.4 治療前后指標比較

使用托法替布治療前, 12例患者使用激素治療，治療24周后僅有5例患者使用激素治療，且激素用量較治療前下降，差異有統計學意義(P<0.05); 治療4、12及24周后，患者聯合應用DMARDs的種類數較治療前下降，差異有統計學意義(P<0.05); 治療24周后, 8例患者未使用DMARDs類藥物, 34例患者僅使用1種DMARDs類藥物，見表3。

表3 治療前后指標比較

2.5 不良反應

47例患者中，僅1例患者使用托法替布24周后出現帶狀皰疹。3例使用4周后出現轉氨酶輕度升高, 4例使用12周后出現轉氨酶輕度升高, 8例使用24周后出現轉氨酶輕度升高，予以相應藥物保肝治療后肝功能均有所好轉。所有患者無白細胞減少、血小板減少、心功能不全、過敏等嚴重不良反應發生。

3 討 論

RA是一種以滑膜增生、骨侵蝕為特點的自身免疫性疾病，全球發病率為0.5%～1.0%[1], 中國該病的發病率為0.34%～0.36%, 女性患病率高于男性[2]。RA病情長期控制不佳會造成患者關節功能喪失，嚴重時出現殘疾，影響患者生活質量。RA的病因尚不明確，已知的發病機制涉及眾多免疫細胞(T細胞、B細胞、巨噬細胞)和非免疫細胞(成纖維細胞、軟骨細胞)共同參與所致的免疫紊亂，導致軟骨和骨的損傷[3]。細胞因子在細胞內信號傳導也是RA發病的原因之一，許多至關重要的細胞因子(如IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α、IL-23等)都與關節炎癥的產生相關[3], 其中TNF和IL-6是RA的細胞因子網絡的中心樞紐[4]。

RA的治療藥物主要包括非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、傳統DMARDs、生物制劑和靶向小分子藥物[5]。JAK屬于酪氨酸蛋白激酶家族，在多種細胞因子、生長因子和激素的信號通路中發揮重要作用，參與RA的發病過程。托法替布作為JAK抑制劑是一類新型口服靶向合成小分子藥物，是最早在RA中開展臨床研究的JAK抑制劑，可選擇性抑制JAK1、JAK3, 于2012年被批準用于RA患者的治療[6]。2020年更新的《歐洲抗風濕病聯盟類風濕關節炎治療指南》建議將JAK抑制劑作為生物制劑的替代品用于對傳統DMARDs治療無效且預后因素較差[7]以及那些未能通過先前生物制劑治療取得一定療效的RA患者[8]。

使用口服的JAK抑制劑托法替布治療RA的各種臨床試驗[9-11]結果早已在世界范圍內被報道。隨機對照實驗和臨床數據證實, JAK抑制劑可以迅速顯現藥理效應，并在一段時間內保持不變，療效和安全性與生物制劑相當，甚至優于生物制劑[12], 且作為單一療法也是有效的[13]。研究[14]顯示，托法替布對信號轉導因子和轉錄激活因子(STAT)的抑制在停止治療24 h后是可逆的，而在接受至少連續4周治療的患者中，這種抑制作用可持續2周。體外實驗[12]已經證明，采用托法替布治療12～24周后,IL-6基因的表達降低，而對IL-8、TNF-α和IL-10基因的表達有不同影響。隨機對照試驗安全性數據證明，無論與甲氨蝶呤還是其他DMARDs聯合應用, JAK抑制劑都具有快速和持續的療效，其安全性與其他治療RA的藥物一致。

本研究發現，患者治療后SJC、TJC、ESR、CRP、DAS28、CDAI、SDAI與治療前相比均改善，差異有統計學意義(P<0.05); 使用托法替布4周后，患者病情就得到改善。治療后24周, 47例患者中7例達到了病情緩解(DAS28評分<2.60分), 10例達到了低疾病活動(DAS28評分2.60～3.20分)，未發現重度疾病活動者(DAS28評分>5.10分), 證實了難治性中重度RA患者采用托法替布治療可以快速并有效地改善病情，持續應用可以進一步改善患者關節癥狀及相關病情評估指標。本研究所有患者都曾經應用過激素、多種傳統DMARDs, 甚至1種或2種以上生物制劑，因此使用托法替布后激素的用量較治療前減少，使用托法替布24周后，47例中僅有5例尚需使用小劑量激素，其余患者均在加用托法替布1～3個月激素逐漸減量至停用。使用托法替布后，聯合使用DMARDs的種類也較基線時減少，大部分患者僅需使用1種DMARDs即可控制病情進展，有部分患者治療后期可單獨使用托法替布控制病情。因此，托法替布的長期使用在顯著改善中重度RA患者病情的同時，可以顯著減少激素的用量和DMARDs的使用，極大程度減輕激素副作用和DMARDs不良反應。

托法替布最常見的副作用是感染(如鼻咽炎等)、總膽固醇升高、轉氨酶和血清肌酐升高，也可見少量帶狀皰疹、肺結核和肺孢子蟲肺炎等[15]。本研究中的47例患者經過托法替布治療4周后, HDL出現升高，此外TC也顯著升高，但經過24周治療HDL有下降趨勢，與國外的托法替布治療活動期RA的單中心實驗[16]結果一致。托法替布對血脂影響的2期和3期臨床試驗綜合分析[17]表明，這可能與HDL濃度增加10%～20%的基準值有關。本研究3例患者治療4周后出現轉氨酶輕度升高, 4例患者治療12周后出現轉氨酶輕度升高，8例患者治療24周后出現轉氨酶輕度升高，但均未超過正常最高值的2倍，予以保肝治療后肝功能均有所好轉。另外, 1例患者治療24周后出現帶狀皰疹，臨床表現輕微，予以抗病毒治療后癥狀好轉，無患者出現血清肌酐升高。

目前小分子靶向藥物正在臨床廣泛應用，與生物制劑相比，具有使用方便和患者依從性更高的優點。托法替布聯合DMARDs可以作為一種治療難治性中重度RA患者的治療方案，具有快速、有效和副作用小等特點，但本實驗患者數量仍較少，隨診評估時間較短，不能確切反映長期療效和觀察患者可能出現的嚴重不良反應。因此，對使用托法替布聯合DMARDs與單用DMARDs或單用托法替布治療的患者進行對照研究十分必要。此外，本研究所得到的結果仍需大樣本量和長時間研究進一步證實。