選擇性五羥色胺再攝取抑制劑治療青少年抑郁癥的研究進展

李玉龍, 董強利, 張 蘭

(蘭州大學第二醫院 心理衛生科, 甘肅 蘭州, 730030)

抑郁癥是全球重大公共衛生問題之一，以情緒低落、興趣減退、快感缺失等抑郁癥狀群為主要臨床特征，其全年齡段平均患病率呈現逐年升高趨勢[1]。一項Meta分析[2]結果表明，世界范圍內青少年(10～19歲)抑郁癥的患病率為12%, 重度抑郁癥的終生患病率為19%。抑郁癥不僅會造成青少年學業、家庭、人際交往等多方面的社會功能障礙，還可能引發自傷、自殺等消極行為[3], 嚴重損害青少年的身心健康。目前，選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)是青少年抑郁癥藥物治療的一線選擇藥物[4-8], 然而其用藥方案多基于成人使用抗抑郁藥物的策略，加之受實驗方案、設計等因素的影響，會出現一些高安慰劑反應率(50%～60%)的“失敗實驗”或“陰性實驗”?；谶@些實驗，有研究[9-11]認為抗抑郁藥治療青少年抑郁癥的療效不佳甚至無效，對該群體的合理用藥造成了負面影響。美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于青少年抑郁癥治療的SSRI有氟西汀(適用于≥8歲患者)、艾司西酞普蘭(適用于≥12歲患者)，獲批用于青少年強迫障礙治療的SSRI有氟西汀(適用于≥7歲患者)、氟伏沙明(適用于≥8歲患者)和舍曲林(適用于≥6歲患者)，而在臨床實踐中氟伏沙明、舍曲林也常被用于青少年抑郁癥的治療[5-6, 12-14]。本文對目前SSRI治療青少年抑郁癥的療效、安全性等相關內容進行總結，旨在為青少年抑郁癥的臨床治療和深入研究提供參考。

1 SSRI類藥物的臨床應用

1.1 氟西汀

氟西汀是第1個被FDA批準用于兒童和青少年抑郁癥的SSRI類藥物，大量臨床隨機對照實驗(RCT)已證實氟西汀對青少年抑郁癥具有良好的療效、安全性及耐受性。青少年抑郁癥治療研究(TADS)[15]是一項大型RCT, 其研究結果表明氟西汀單用或氟西汀聯合認知行為治療(CBT)能有效改善青少年抑郁癥狀，但隨著治療時間的延長，療效逐漸降低，此外氟西汀能降低青少年抑郁癥患者的自殺風險。FOSTER S等[16]對TADS數據進行二次分析，同樣證實氟西汀聯合CBT較單一治療方式的療效更佳。REYAD A A等[17]的一項Meta分析中納入了7項RCT，發現氟西汀作為青少年抑郁癥治療的一線SSRI類藥物，具有良好的療效、耐受性和安全性，與TADS[15]結論不同的是患者的自殺風險無顯著變化。

研究[18-19]發現，氟西汀不僅可通過調節杏仁核-海馬區、背側前扣帶回皮質區等與青少年抑郁癥相關的腦區域功能而改善患者情緒，還可調節與抑郁癥發病相關的趨化因子水平，如人巨噬細胞趨化蛋白-1(MCP-1)和趨化因子干擾素誘導蛋白-10(IP-10)等。然而，關于這些機制在青少年抑郁癥患者群體中作用的研究較少，且相關研究結論存在不一致性，未來還需開展更深入的研究予以證實。

1.2 舍曲林

張久平等[6]對當地醫院兒童和青少年的精神類藥物使用情況進行調查，發現舍曲林的處方量占27.2%, 是使用最多的抗抑郁藥。SAITO T等[5]調查了日本青少年抑郁癥的治療現狀，發現在官方未批準兒童和青少年抑郁癥使用SSRI的情況下，有64%的青少年患者接受SSRI治療，其中首選藥物為舍曲林(占受訪者的23%), 其次是氟伏沙明(占受訪者的13%)。由此可見，超說明書用藥現象在臨床較為常見，但同時也反映出舍曲林對青少年群體的療效和安全性得到了許多臨床醫師和患者的認可。HETRICK S E等[20]的一項大型Meta分析也支持這一觀點，其認為舍曲林能夠用作青少年抑郁癥的首選藥物。與氟西汀相比，舍曲林對青少年抑郁癥患者癥狀的改善程度相近，兩者在認知改善方面的差異無統計學意義，但舍曲林的不良反應更少，提高睡眠質量的作用更強[21]。

舍曲林除了具有抑制5-羥色胺(5-HT)再攝取的作用外，還可調節神經可塑性。一項動物實驗[22]結果表明，舍曲林對sigma-1受體具有高親和力(低于氟伏沙明)，可抑制sigma-1受體介導的神經生長因子(NGF)誘導神經軸突生長過程，且呈濃度依賴性，但sigma-1受體與不良反應間的關系目前尚不清楚。

1.3 氟伏沙明

與舍曲林類似，氟伏沙明至今仍未被FDA批準用于青少年抑郁癥的治療，但其超說明書用藥現象在日本、澳大利亞等國家普遍存在[5, 8]。2000年，中國國家食品藥品監督管理局(CSFDA)批準氟伏沙明用于治療強迫癥和抑郁癥，但未明確氟伏沙明是否適用于青少年抑郁癥。中國學者發表的一些RCT[23-25]結果顯示，氟伏沙明能有效改善青少年抑郁癥狀，對青少年患者具有良好的療效、安全性和耐受性，但這些實驗樣本量偏小，缺乏自殺風險等相關數據，隨訪期也較短，有待開展多中心、大樣本量的臨床研究進一步證實。此外，氟伏沙明是SSRI中親和力最高的sigma-1受體激動劑，能促進NGF誘導神經軸突生長(與舍曲林作用相反)，以調節神經可塑性，在改善認知功能方面具有優勢[22]。

藥代遺傳學研究[26-28]表明, SSRI等藥物主要由細胞色素P450(CYP450)酶代謝，而SSRI對CYP450酶具有一定抑制作用，如氟西汀和帕羅西汀是CYP2D6酶的強抑制劑，西酞普蘭和艾司西酞普蘭主要抑制CYP2C19酶，氟伏沙明則對CYP1A2、CYP2D6、CYP2C19、CYP3A4等多種代謝酶具有抑制作用，因此氟伏沙明可能會有更多的藥物相互作用，這一機制可在一定程度上解釋不同SSRI類藥物在不良反應、藥物代謝等方面的差異性。

1.4 西酞普蘭與艾司西酞普蘭

西酞普蘭是一種外消旋體，包含S-對映體(S-西酞普蘭，即艾司西酞普蘭)和R-對映體(R-西酞普蘭)，二者互為對稱，治療抑郁癥時, S-對映體起主要作用，而R-對映體無活性，甚至可能抑制S-對映體的療效[29], 基于此理論，艾司西酞普蘭比西酞普蘭更有效。然而有學者[30-31]對成人群體進行研究發現，艾司西酞普蘭與西酞普蘭的臨床療效相近，兩者不良反應相似且輕微，常見惡心等胃腸道反應，但艾司西酞普蘭似乎對重度抑郁癥更有效。相較于其他SSRI類藥物，西酞普蘭和艾司西酞普蘭具有引發QT間期延長的風險(西酞普蘭的風險高于艾司西酞普蘭)，會誘發心臟相關不良事件[32]。盡管現有研究[20, 33-34]大多支持艾司西酞普蘭可作為青少年群體的一線用藥，但該風險可能限制西酞普蘭與艾司西酞普蘭(尤其是西酞普蘭)在青少年抑郁癥中的進一步推廣使用。

1.5 帕羅西汀

2004年，出于對帕羅西汀等SSRI類藥物會增大青少年抑郁癥患者自殺風險的擔憂, FDA發布了針對所有SSRI的黑框警告，提示臨床醫師應謹慎使用此類藥物[13-14, 35-36]。HETRICK S E等[20]也認為，青少年患者服用帕羅西汀相較于服用安慰劑會有更多的自殺行為。此外，帕羅西汀和氟西汀均為CYP2D6的強抑制劑，可抑制由CYP2D6代謝的抗精神病藥物、β受體阻滯劑等多種藥物的代謝[37], 若與這些藥物聯用，可能會導致更多的不良后果[37-38]。因此，醫師在臨床實踐中應謹慎將帕羅西汀用于青少年抑郁癥的治療。

2 增效治療

盡管SSRI已被廣泛應用于青少年抑郁癥患者群體中，但仍有許多患者療效欠佳甚至無效[39]。對于這部分患者，臨床醫師可考慮實施增效治療。小劑量的阿立哌唑、利培酮、喹硫平等非典型抗精神病藥物與SSRI聯用時具有協同作用，能增強SSRI的臨床療效，且副反應較小[39], 但用藥前應避免選用具有不恰當相互作用的藥物[37]。此外，氨磺必利也常被用于成人抑郁癥的SSRI聯合治療中，療效確切[40]。

常用的增效劑還有碳酸鋰、丁螺環酮、坦度螺酮等藥物[41-42]。蔡仲威等[43]研究表明，碳酸鋰聯合舍曲林能有效改善青少年抑郁癥患者的臨床癥狀，且能降低不良反應發生率?；颊呤褂娩圎}治療的過程中，醫師應密切監測患者血藥濃度，防止出現腎臟、甲狀腺毒性等不良事件[39]。丁螺環酮和坦度螺酮屬于5-HT1A受體部分激動劑，成人群體研究[41, 44-45]結果表明，其具有良好的抗焦慮、協同抗抑郁作用，且安全性高，但不推薦兒童使用。此外，拉莫三嗪、阿戈美拉汀、圣約翰草提取物片、舒肝解郁膠囊、甲狀腺素、葉酸等藥物對SSRI也具有一定增效作用[39, 41-42, 46]。

雖然目前許多藥物對SSRI的增效作用已得到證實，但數據多來自于成人患者群體，青少年患者群體的研究數據仍較缺乏[45], 未來應加強對青少年抑郁癥增效治療機制、療效及安全性等方面的研究，以進一步探索更為安全、有效的增效方案。

3 不良反應

服用SSRI對青少年的長期影響目前尚不清楚[11]。短期內, SSRI可能會產生一些相似而輕微的副反應，如頭痛[17]、失眠、疲勞、嗜睡等[47-49]，還可能引起體質量增加、生長遲緩和骨密度降低，增加2型糖尿病罹患風險等，此外SSRI在成人群體中易引起性功能障礙如勃起障礙、性欲減退等，但缺乏青少年群體此方面的數據[11, 50]。所有SSRI類藥物都可能引起胃腸道紊亂癥狀，如舍曲林最易引起惡心、嘔吐、便秘或腹瀉等，西酞普蘭和艾司西酞普蘭最易引起腹痛[49]。在治療初期, SSRI還可能誘發“激活”癥狀，患者常表現為煩躁、沖動、易怒、情緒不穩和興奮等，這種“激活”癥狀似乎與患者自傷、自殺風險相關[48, 51]。

不同SSRI類藥物之間的副反應差異是影響臨床決策的重要因素。例如帕羅西汀更易引起體質量增加和錐體外系反應，此外，帕羅西汀和氟西汀是CYP2D6的強效抑制劑，而氟伏沙明對CYP1A2、CYP2D6、CYP2C19、CYP3A4等具有較強的抑制性[26-28, 37-38], 這種抑制作用與藥物相互作用相關。此外，將SSRI與其他藥物聯用或過量服用SSRI可能會引發5-HT綜合征，這是一種可致命的嚴重不良反應，主要表現為精神狀態異常、運動系統功能障礙、自主神經功能紊亂等[52], 然而臨床也有低劑量舍曲林(50 mg/d)引發5-HT綜合征的報道[53]。氟伏沙明和帕羅西汀半衰期短，應避免突然停藥，以防停藥反應的發生; 西酞普蘭和艾司西酞普蘭易引起QT間期延長[32], 用藥期間需密切監測心電圖。

不同SSRI類藥物在藥物代謝、不良反應方面存在一定差異，臨床醫師在用藥前需充分考慮藥物特性，給藥后還需監測藥物不良反應，以便及時采取應對措施。

4 SSRI與自殺風險

越來越多的證據表明SSRI會增加青少年抑郁癥患者的自殺風險。SAFER D J等[48]開展的一項事后分析發現，服用SSRI藥物后經歷了“激活”癥狀的年輕人比未經歷者更容易產生自殺意念及相關行為，提示SSRI可能與自殺具有一定的相關性。一項Meta分析[54]認為，氟西汀、舍曲林、帕羅西汀會增加患者自殺風險，與HETRICK S E等[20]、SHOVAL G等[55]研究結論一致。BOADEN K等[14]認為，帕羅西汀、文拉法辛會使青少年急性期內的自殺風險顯著增高，而舍曲林會使該風險降低。盡管SSRI已成為青少年抑郁癥治療的一線選擇，但不同SSRI類藥物對自殺風險的影響機制及程度仍不明確，臨床醫師制訂用藥方案時應考慮這一風險并將其告知患者和家屬。

5 小結與展望

青少年機體功能尚未完全發育成熟，對外界信息的應對能力較差[56], 制訂積極有效的治療策略對該群體具有重要意義。臨床醫師在用藥前需充分考慮青少年個體特質及藥物特性，告知患者及家屬SSRI可能的獲益及風險(如自殺風險)，獲得知情同意后從小劑量開始給藥，合理增加劑量，且用藥期間密切隨訪[5-6, 34], 根據患者病情變化及時調整治療方案; 當需要增效治療時，應充分考慮藥物的相互作用，盡可能避免出現嚴重副反應[46, 52]; 使用SSRI前后，臨床醫師還應評估和監測青少年患者的自殺風險[7, 11, 20, 54]。

多數SSRI類藥物對青少年抑郁癥療效確切、安全性高且耐受性良好，其中氟西汀、舍曲林和艾司西酞普蘭可作為首選藥物[14, 17, 20]。雖然SSRI的副反應較為常見，但癥狀一般較輕微[47-49]。臨床中普遍存在的超說明書用藥現象[5, 7]折射出SSRI在青少年抑郁癥患者中有很高的適用性和很大的研究空間。未來臨床人員應加強SSRI的神經生物學、藥物代謝遺傳學及其對自殺風險作用機制、影響因素等方面的研究，以期為青少年抑郁癥的臨床治愈和長期預后改善提供更有效且個體化的用藥方案。