胃癌術后膽囊結石形成相關因素的Meta分析

王高超 楊帆 何招才 董鑫 矯健 武步強

胃癌是消化系統常見的惡性腫瘤，2020全球癌癥報告中指出，胃癌的發病率居第五位，死亡率居第四位[1]，我國胃癌的發病率及死亡率均為第三位[2]。胃癌首選治療方法為外科手術。隨著外科手術技術的進步及圍術期綜合治療技術的成熟，胃癌患者術后生存時間明顯延長，術后并發癥也越來越被重視。膽囊結石是胃癌術后常見的并發癥，嚴重影響患者術后生活質量，但其作用機制并不明確。本研究運用Meta分析方法，探討胃癌術后膽囊結石形成的危險因素，為防治胃癌術后膽囊結石形成提供循證學依據。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 英文文獻以PubMed、Cochrane Library、Embase數據庫為主要來源，中文文獻以中國知網、萬方數據庫、維普數據庫為主要來源，通過計算機進行主題詞與自由詞結合的方法檢索。英文文獻檢索詞：Stomach Neoplasms、Stomach Neoplasm、Gastric Neoplasms、Gastric Neoplasm、Cancer of Stomach、Stomach Cancers、Gastric Cancer、Gastric Cancers、Stomach Cancer、Cancer of the Stomach、Gastrectomy、Gastrectomies、Cholelithiasis、Cholelithiases、Gallstone Disease、Gallstone Diseases；中文文獻檢索詞：胃腫瘤、胃癌、胃切除、膽囊結石、膽石癥、膽石病、膽結石。同時輔以人工檢索符合納入標準的其它研究。檢索時限為1990年1月～2021年7月。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①檢索時限內發表的有關胃癌術后膽囊結石形成的國內外報道；②研究數據準確可靠、記錄清楚；③研究類型為隨機對照研究（RCT）、病例對照研究（CCT）和隊列研究（CT）；④隨訪時間不少于12個月；⑤相同作者或機構重復發表的，選擇最可靠的一篇。排除標準：①個案報道、動物實驗、系統綜述；②數據資料不完整、低質量的文獻；③不符合納入標準的文獻。

1.3 數據提取 研究資料由2名研究者分別進行篩選、提取并交叉核對，當有分歧時，由第3名研究者參與討論解決。根據制定的資料提取以下內容：①第一作者、發表年份、國家；②研究類型、樣本量、男女比例；③手術方式、術后事件（隨訪）等。

1.4 文獻質量評價 對納入文獻使用紐卡斯-渥太華量表（Newcastle-ottawa scale，NOS）進行質量評價，通過研究對象選擇、組間可比性、暴露或結局評價進行評分，總計9分[3]。文獻質量評分7～9分為高質量研究，4～6分為中等質量研究，<4分為低質量研究。

1.5 統計學方法 提取納入文獻中的評價指標數據，使用Cochrane協作網提供的Review Manager 5.4軟件進行統計分析。采用I2和χ2檢驗對各評價指標進行異質性檢驗，若P≤0.1，I2>50%，認為納入研究之間存在明顯異質性，則采用隨機效應模型進行數據分析；若P>0.1，I2≤50%，認為納入研究之間異質性較小，則采用固定效應模型進行數據分析。各評價指標納入文獻≥5篇時，采用漏斗圖進行發表偏倚檢驗，反之，則不進行。計算各評價指標的優勢比（OR）和95%可信區間（CI），P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入文獻基本情況 依據檢索策略，檢索中、英文數據庫共獲得854篇文獻，根據納入和排除標準，最終30篇符合標準的文獻被納入本研究，其中英文文獻29篇，中文文獻1篇；包括3篇RCT，13篇CCT和14篇CT。30篇文獻中，研究病例數為30～47 752例，累計納入患者77 102例。納入研究文獻的基本信息及質量評價見表1。

表1 納入文獻的基本信息及質量評價

續表1

2.2 Meta分析結果

2.2.1 胃切除范圍對術后膽囊結石形成的影響 依據手術中胃切除的范圍分為遠端胃切除組和全胃切除組，共有10篇文獻納入研究，包括6篇CCT[5，7，10,11，16，18]，4篇CT[15，21，23，33]。 對納入研究進行異質性檢驗，各研究存在明顯異質性（P=0.0002，I2=72%），采用隨機效應模型進行分析，結果表明遠端胃切除組患者術后膽囊結石的發生率明顯低于全胃切除組[OR=0.64，95%CI（0.53，0.77），P<0.00001]。見圖1。

圖1 胃切除范圍與術后膽囊結石發生關系的Meta分析

2.2.2 消化道重建對術后膽囊結石形成的影響 依據消化道重建方式分為生理性重建（食物經過十二指腸）和非生理性重建（食物不經過十二指腸），共有16篇文獻納入研究，包括10篇 CCT[5，7，10,11，13，16～19，27]，5 篇 CT[9，21,22，31，33]，1 篇RCT[32]。對納入研究進行異質性檢驗，各研究之間無明顯異質性（P=0.60，I2=0），采用固定效應模型進行分析，結果表明生理性重建組的患者術后膽囊結石的發生率明顯低于非生理性重建組[OR=0.59，95%CI（0.52，0.67），P<0.00001]。見圖2。

圖2 消化道重建方式與術后膽囊結石發生關系的Meta分析

2.2.3淋巴結清掃范圍對術后膽囊結石形成的影響 依據術中淋巴結清掃的范圍分為

圖3 淋巴結清掃范圍與術后膽囊結石發生關系的Meta分析

2.2.4是否保留迷走神經對術后膽囊結石形成的影響 依據術中是否切除迷走神經分為迷走神經切除組和迷走神經保留組，共有8篇文獻納入研究，包括2篇CCT[7，14]，5篇CT[6，8,9，28,29]，1篇RCT[26]。對納入研究進行異質性檢驗，各研究之間異質性較小（P=0.01，I2=21%），采用固定效應模型進行分析，結果表明迷走神經切除組的患者術后膽囊結石發生率高于迷走神經保留組[OR=3.83，95%CI（2.35，6.24），P<0.00001]。見圖4。

圖4 是否保留迷走神經與術后膽囊結石發生關系的Meta分析

2.2.5是否保留幽門對術后膽囊結石形成的影響 根據手術過程中是否保留幽門分為保留幽門組和不保留幽門組，共有6篇文獻納入研究，包括2篇CCT[7，11]，3篇CT[20，24，25]，1篇RCT[12]。對納入研究進行異質性檢驗，各研究之間無明顯異質性（P=0.61，I2=0），采用固定效應模型進行分析，結果表明保留幽門組與不保留幽門組患者術后膽囊結石發生率差異無統計學意義[OR=0.72，95%CI（0.49，1.06），P=0.09]。見圖5。

圖5 是否保留幽門與術后膽囊結石發生關系的Meta分析

2.3發表偏倚分析 通過漏斗圖對納入的文獻進行發表偏倚分析，結果顯示漏斗圖對稱性良好，發表偏倚對Meta分析結果影響較小。選取消化道重建方式、保留迷走神經及保留幽門的漏斗圖進行展示,見圖6～8。

圖6 消化道重建方式與術后膽囊結石發生關系漏斗圖

圖7 是否保留迷走神經與術后膽囊結石發生關系漏斗圖

圖8 是否保留幽門與術后膽囊結石發生關系漏斗圖

3 討論

隨著外科手術技術的提高，胃癌患者術后生存時間顯著延長。然而，有研究表明胃癌患者術后膽囊結石的發生率明顯高于普通人群[5，11，15，16，21，23]，其發生原因及潛在機制尚不明確。儲存膽汁及濃縮膽汁是膽囊的主要生理功能，其受神經、內分泌等多種因素的調節。當膽囊功能受到損害或影響時，容易引起膽汁淤積，增加膽囊結石風險。有研究表明，行胃部手術后的患者膽囊收縮功能明顯減弱，膽囊的容積增大，影響膽汁排空，導致膽汁淤積、膽泥形成，從而引發膽石病[34]。因此，本研究旨在探究胃切除術與膽囊結石發生的關系。

本研究對納入文獻進行Meta分析后結果顯示：①術后膽囊結石的形成與胃切除的范圍有關。胃切除范圍越大，術后膽囊結石發生率越高。Seo等[23]的一項全國性研究中表明，全胃切除術后膽囊結石發生率遠高于遠端胃切除術后的患者。而Lee等[15]研究顯示全胃切除與遠端胃切除術后膽囊結石發生率無顯著性差異。本研究納入的文獻中有3篇報道了近端胃切除術后膽囊結石發生情況，無法進行分析，僅對比了遠端胃切除和全胃切除，結果提示遠端胃切除比全胃切除術后膽囊結石發生率低。可能與術后殘胃容積減小，排入消化道的膽汁減少，致使大量膽汁淤積，引發結石形成有關。同時，大范圍的胃切除對鄰近血管、神經等組織的損傷較大，也會影響術后膽囊的正常生理機能。②術后膽囊結石的形成與消化道重建的方式有關。非生理性重建組膽囊結石的發生率高于生理性重建組，提示生理性重建可降低術后膽囊結石發生率。有研究表明胃切除術后的患者膽囊收縮素（CCK）水平明顯低于正常人群[35]，CCK能夠直接作用于膽囊，使其收縮，同時使Oddis括約肌松弛，促進膽汁排出，參與消化。盧輝山等[36]研究表明食物不通過十二指腸的消化道重建組（非生理性重建）中CCK水平明顯低于通過十二指腸的消化道重建組（生理性重建），其機制可能是消化道非生理性重建時，食物不經過十二指腸，直接進入空腸，影響CCK分泌，導致膽囊收縮減弱和膽汁淤滯，進而形成膽囊結石。③術后膽囊結石的形成與淋巴結清掃程度密切相關。本研究中7篇文獻比較了不同程度淋巴結清掃與術后膽囊結石的關系，其中5篇文獻指出淋巴結清掃程度越高，術后膽囊結石發生率越高。2篇文獻中報道不同程度淋巴結清掃術后膽囊結石發生無明顯差異。通常認為淋巴結清掃會損傷周圍血管、神經等組織，特別是與調節膽囊功能相關的神經和血管，清掃程度越大，損傷就越大，進而使膽囊功能障礙，導致結石形成。同時，有研究者認為，淋巴結清掃后容易導致粘連，影響膽囊運動，出現排空障礙，使膽汁淤積，導致結石形成[37]。④切除迷走神經比保留迷走神經術后膽囊結石發生率要高。Kojima 等[14]研究表明，在胃切除術中保留腹腔迷走神經，可以明顯降低術后膽囊結石發生率，本研究結果與其一致。研究表明，腹腔迷走神經參與腹腔臟器的調控，不僅能夠調節膽囊運動，維持膽囊張力，還能刺激膽囊收縮、松弛Oddis括約肌，促進膽汁排泄。在胃癌根治術中會損傷迷走神經，導致Oddis括約肌張力增高，膽囊收縮無力，膽汁排泄障礙，引起膽汁淤積，增加膽囊結石發生風險[37]。⑤保留幽門與切除幽門術后膽囊結石發生率并無顯著性差異。近年來保留幽門的胃切除術（PPG）被廣泛應用于治療早期胃癌，可以提高患者術后生活質量，減少并發癥。通常認為，切除幽門可導致胃酸分泌減少，胃泌素水平下降，影響膽汁分泌，導致膽汁成分發生變化，促進膽鹽沉積及膽囊結石形成。另有研究表明[14]，在切除幽門時極易損傷迷走神經腹腔支、肝支、幽門支，進而影響膽囊正常生理功能。Nunobe等[20]研究發現不保留幽門的胃切除術比保留幽門的術后膽囊結石發生率要高。而Kobayashi等[11]的研究顯示，保留幽門與切除幽門的胃切除術后膽囊結石發生率無顯著性差異。故仍需要大量研究數據來驗證保留幽門的胃切除術能否降低術后膽囊結石的發生率。

本研究納入多篇文獻，樣本量進一步擴大，研究結果可信度更高。本研究也存在一定的局限性：①納入的30篇文獻多為回顧性研究，僅有3篇RCT，可能存在一定偏倚；②僅納入中英文文獻，可能存在語言偏倚；③研究群體均為亞洲人群，可能存在地域偏倚；④不同地區、不同醫院的手術水平和臨床治療存在差異。

總之，本研究結果表明，全胃切除及≥D2淋巴結清掃會增加胃癌手術后膽囊結石形成的風險；消化道生理性重建和保留迷走神經的胃切除術可以降低術后膽囊結石的發生率。由于納入文獻的質量、研究方法等方面的差異，結果可能存在一定的偏倚，因此，還需要更多RCT來進一步驗證胃癌術后膽囊結石形成的相關因素，為臨床防治術后膽囊結石提供循證學依據。