中藥口服防治奧沙利鉑所致周圍神經毒性的meta分析戴玲玲

竇歡歡 馬繼鵬 孟鵬 毛俊俊 侯愛畫

[摘要]目的系統評價中藥口服防治奧沙利鉑所致周圍神經毒性的發生情況。方法檢索中文數據庫包括中國知網、維普、萬方、CBM 等中文數據庫及 Embase、PubMed 等英文數據庫。檢索2000—2020年口服中藥防治奧沙利鉑所致周圍神經毒性的隨機對照試驗的相關文獻。對納入文獻進行 Cochrane 系統偏倚風險評價，采用RevMan 5.3軟件及 STATA 軟件對數據進行統計分析。結果共納入15個隨機對照試驗，剔除2個異質性大的研究，13個試驗進行 meta 分析。結果顯示，與對照組比較，口服中藥組能降低周圍毒性發生率（ RR=0.70，95%CI：0.63～0.78），尤其可明顯降低中重度的神經毒性發生率。結論中藥口服能降低奧沙利鉑所致周圍神經毒性發生率，使患者的生存質量得到提高。

[關鍵詞]中藥;周圍神經毒性;奧沙利鉑; meta 分析

[中圖分類號] R735[文獻標識碼] A [文章編號]2095-0616（2022）10-0025-05

奧沙利鉑作為第3代鉑類藥，高效、低毒，且與其他鉑類藥物不交叉耐藥，臨床應用廣泛，療效突出[1]。但隨著累積劑量增加，其限制性毒性即神經系統毒性（OIPN）逐漸加重[2]。臨床 OIPN 發生率>85%[3]。輕者肢端麻木、刺痛或襪套感，重者日常活動受損，甚至被迫中止化療[4]。現代醫學缺乏確切有效的治療藥物。眾多醫家發現采取奧沙利鉑聯合中醫藥的治療模式，在防治 OIPN 發生方面有一定作用，但缺乏系統評價。本研究檢索國內外文獻數據庫，匯總口服中藥參與防治 OIPN 的隨機對照試驗，利用 meta 分析方法進行系統分析，評價中藥內服對 OIPN 的發生率及發生程度的影響，希望提供客觀的依據用于指導臨床工作。

1資料與方法

1.1檢索策略

文獻來源于中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方、CBM 等中文數據庫， Embase、Pubmed等英文數據庫，采用主題詞/自由詞進行檢索，中文檢索詞以“中醫”“中醫藥”“中草藥”“奧沙利鉑”“奧鉑”“草酸鉑”“周圍神經損害”“周圍神經毒性”“外周神經毒性”“末梢神經損傷”“周圍神經損傷”“外周神經損傷”“末梢神經毒性”“隨機對照試驗”“隨機”“隨機對照”等;英文檢索詞為“Peripheral Nerves”“Oxaliplatin”“Medicine，Chinese Traditional”“Randomized Controlled Trialsas Topic”“randomized controlled trial”“RCT”等，檢索時間限定為2000—2020年。中英文語種均包括。

1.2納入標準

1.2.1研究類型選取隨機對照臨床試驗（RCT）。

1.2.2研究對象①惡性腫瘤均需要有明確組織病理學和/或細胞學病理證實;②觀察對象為經含奧沙利鉑方案化療的患者伴或不伴周圍神經毒性;③性別、年齡不限;④肝腎功能基本正常;心電圖正常或者大致正常;⑤既往無神經系統疾病患者、無末梢感覺障礙的糖尿病患者;⑥預計生存期≥3個月。

1.2.3干預措施治療組采用中藥口服聯合西藥，對照組采用西藥。

1.2.4結局指標參照神經毒性按照 Levi 專用感覺神經毒性分級標準評定[5];或世界衛生組織（WHO）周圍神經毒性分度標準評定[6]。觀察治療結束后≥1級周圍神經毒性的發生率及≥2級周圍神經毒性的發生率。

1.3排除標準

①其他內科疾病導致神經毒性的研究;②研究類型未明確交代或非隨機對照研究試驗;③重復發表的文獻，個案報道、綜述、系統評價，專家意見，獲取的文獻全文不完整;④體外實驗研究、動物實驗、細胞實驗;⑤缺乏嚴謹實驗設計，或運用不恰當統計方法的研究;⑥數據不完整或存在明顯醫學錯誤的文獻;⑦觀察的病例數太少的文獻。

1.4資料提取

首先對檢索出的文獻篩選，必須通過兩位研究者獨立完成，將不符合納入標準的文獻剔除后，再詳細閱讀篩選出的文獻全文，摘錄出相關資料。有異議時，可所有研究者共同討論商定。如文獻中研究資料不完整，盡量聯系原始研究的通訊作者，盡可能的補充完整。制訂規范、統一的資料提取表，其內容包括如下。①研究的基本信息：系統評價的題目、資料提取者姓名、資料提取完成日期、納入文獻的編號、納入文獻的題目、納入文獻的研究地點等;②納入研究的特征：研究類型、研究對象、治療組和對照組的干預措施、結局指標、研究方法學特征等;③納入文獻偏倚風險評估表;④結局指標數據。

1.5納入文獻的質量評估

根據循證醫學研究指南建議，由兩位研究者采取 Cochrane 系統評價的“偏倚風險評價”工具[7]，運用方法學對納入的文獻進行質量評價，從隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源等6個方面進行評價。在統計過程中，對質量評估進行分類：5條及以上的為低度偏倚風險;3～4條的為中度偏倚風險;3條以下的為高度偏倚風險。并寫明判斷依據，制作偏倚風險圖。

1.6統計學方法

采用RevMan 5.3軟件及 STATA 軟件對資料進行統計分析，其軟件均由 Cochrane 協作網提供。臨床不良反應發生率采用相對危險度（RR）及95%置信區間（ CI）表示效應量合并結果。異質性檢測， I2<50%，且 Q 檢驗，P >0.1被定義為無異質性，則采用固定效應模型進行 meta 分析。如當 I2≥50%或 P <0.1，則定義為有異質性，進一步查找異質性的來源，可采用進行敏感性分析、亞組分析或 meta 回歸等方法。若無法消除異質性，異質性程度可在接受范圍內，統計分析則采用隨機效應模型進行。最終結果合并效應量，進行偏倚檢驗，并進行結果分析。

2結果

2.1文獻篩選流程及結果

按上述檢索方法共檢索到中文文獻356篇，英文文獻0篇。剔除重復文獻、綜述、系統評價、基礎實驗等不符合標準的文獻共190篇，余下166篇，詳細閱讀166篇文獻全文后，根據納入和排除標準逐層篩選后最終得到15篇 RCT，文獻篩選流程見圖1。

2.2納入文獻基本特征

最終篩選出符合標準的15篇文獻[8-22]，納入患者974例，所有文獻治療前兩組間在性別、年齡和病情輕重等方面差異均無統計學意義。各臨床研究特征數據見表1～2。

2.3方法學質量評估結果

15個研究所納入的病例數從30～120例不等，納入試驗通過 Cochrane 系統提供的偏倚評價方法進行偏倚風險的評價，并采用RevMan 5.3軟件繪制偏倚風險圖。評估內容包括選擇性偏倚（隨機序列產生和分配隱藏）、實施偏倚（對受試者和研究者實施盲法）、測量偏倚（對結局評估員實施盲法）、隨訪偏倚（結果數據不完整）、報告偏倚（選擇性報告結果）、其他偏倚等6方面。根據 Cochrane 手冊中的判斷依據，分別用“高偏倚”“低偏倚”“不確定”表達判斷結果。結果顯示有1篇文獻評為5分，屬于高質量的文獻，達到低度偏倚風險的程度，其余14篇為中度偏倚風險的文獻，見圖2～ 3。

2.4 Meta分析結果

2.4.1主要結局指標

2.4.1.1異質性檢驗經過異質性檢驗， I2=69%>50%，且 Q 檢驗的 P <0.00001，提示本研究的15篇文獻之間存在明顯的異質性，差異有統計學意義，進一步考察拉貝圖，提示有2篇文獻存在異質性的可能性較強。通過敏感性分析，發現異質性較大的兩個研究分別為劉可期[20]、何秀云[8]。刪除此兩篇研究后，進行第二次異質性檢驗，結果顯示余下13篇文獻不存在異質性（I2=34%<50%， P=0.11>0.1），可以運用固定效應進行 meta 分析。見圖4。

2.4.1.2固定效應的 meta 分析13個研究匯總的 RR=0.70，95%CI：0.63～0.78，且差異有統計學意義（Z=6.43，P <0.05），提示中藥防治化療所致周圍神經毒性的發生率較單純采用西藥防治的發生率明顯下降。見圖5。

2.4.2次要結局指標15篇文獻中有13篇觀察指標含有≥2級周圍神經毒性，經過異質性檢驗， I2=20.9%<50%，且 Q 檢驗的 P=0.233，提示選擇的文獻之間無明顯異質性，進一步考察拉貝圖，提示有1篇文獻可能存在異質性。通過敏感性檢驗，提示劉可期[20]研究存在異質，刪除后再次進行異質性檢驗，結果顯示余下文獻不存在異質性（I2=0<50%， P=0.811>0.1，RR=0.55，95%CI：0.45～ 0.68），通過用固定效應進行 meta 分析，并繪制漏斗圖，通過 Egger's test，不存在發表偏倚，說明中醫干預后≥2級周圍神經毒性發生率較對照組單純西藥防治的發生率更低。見圖6。

3討論

奧沙利鉑所致周圍神經毒性臨床常見，有報道其發生率為80%。隨著用藥時間增加、藥物累積量增長，CIPN 的嚴重度增加，部分患者因 OIPN 被迫奧沙利鉑減量或中止化療，從而影響療效和患者預后，其發生機制尚不明確[23]。臨床藥物療效亦不令人滿意，由于缺少高質量、統一性的證據，2014年 ASCO 指南中沒有推薦明確藥物用于預防周圍神經毒性[24]。

此病屬于中醫學“麻木”“痹證”“痿證”范疇。歷代醫家對此病因病機描述眾多，如汪機提出氣血虧虛，筋脈失養，血瘀筋脈澀滯是導致肢體麻木的病因[25]。在《雜病源流犀燭》提出“麻，氣虛為本，風痰為標，木，死血凝滯于內……陽氣虛敗……”。《萬病回春》云：“麻，渾身氣虛也;木，濕痰死血也”。在《素問·痿論篇》《景岳全書·痿證》中均認為肢體失于濡養致痿證。《三因極一病證方論·五痿敘論》指出氣虛是內因。故本病因氣血虧虛，精血不足，筋脈失養，因虛致實，導致血瘀痰濕阻塞脈絡，不榮則不仁，不通則痛而致病。加之腫瘤患者素體為本虛標實，本虛為正虛，尤為陽氣虛，先后天之本虧虛，加之化療藥毒入侵，更損傷脾腎，耗氣傷血，加重氣血不宣，寒濕瘀內結。

在檢索的文章中，醫家多采用“益氣養血法”“益氣溫陽法”“益氣溫陽活血法”“活血通絡法”“溫經通絡法”“健脾益腎法”“補中益氣法”“益氣養陰法”等。本研究分析通過系統評價，結果表明中藥口服干預組比單純西醫組更能夠有效減少奧沙利鉑所致周圍神經毒性的發生，尤其是減少了重度周圍神經毒性的發生率，且結論穩定性好、無明顯發表偏倚，有一定臨床指導意義。本研究缺乏大量的樣本，大部分研究中雖然是隨機對照方法，但是仍存在隱蔽分組未明確闡述清楚、未采用盲法等不足，可能會降低本次系統評價的證據力度，故在今后有必要開展大樣本、多中心、高質量的隨機對照雙盲試驗，為中醫防治奧沙利鉑所致周圍神經毒性的臨床應用提供更可靠的依據。

[參考文獻]

[1]廣東省藥學會.鉑類藥物臨床應用與不良反應管理專家共識[J].今日藥學，2019，29（9）：361-369.

[2]李風君.奧沙利鉑致外周神經毒性反應防治研究進展[J].護理研究，2012，26（2）：481.

[3]馬飛，袁芃，徐宗，等.奧沙利鉑所致急性神經毒性的臨床分析及其治療（附1例報告）[J].臨床腫瘤學雜志，2005，10（5）：533.

[4]王玉棟，杜玉娟，劉巍.化療致周圍神經病變的臨床治療[J].中國疼痛醫學雜志，2011，17（8）：470-474.

[5] L EVIF ，MISSETJ L ， BRIENZ AS， etal . Achronopharmacologic phase II clinical trial with 5-fluorouracil，folinic acid，andoxali-platin using an ambulatory multichannel programmable pump.High antitumor effectiveness against metastatic colorectal cancer[J].Cancer，1992，69（4）：893-900.

[6] de Gramont A，Figer A，Seymour M，et al.Leucovorinand fluorouracil with or without oxaliplaitn as first-line treatment in advanced colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2000，18（6）：2938.

[7]劉鳴.系統評價、Meta-分析設計與實施方法[M].北京：人民衛生出版社，2011：97-108.

[8]何秀云，李世杰.陽和湯加減治療結直腸癌奧沙利鉑化療相關外周神經毒性的臨床觀察[J].四川中醫，2019，37（9）：101-104.

[9]閻麗珠，周潔.癌復康 I 號防治奧沙利鉑化療后周圍神經毒性20例療效觀察[J].新中醫，2010，42（6）：68-69.

[10] 張海霞.加味補陽還五湯治療奧沙利鉑化療所致的周圍神經毒性（氣虛血瘀型）的隨機對照試驗[D].烏魯木齊：新疆醫科大學，2020：16.

[11]余勃，許鵬.加味烏頭湯防治奧沙利鉑所致周圍神經毒性臨床研究[J].現代中醫藥，2019，39（2）：63-67.

[12] 趙倩.健脾通絡方防治奧沙利鉑神經毒性的臨床觀察[D].北京：北京中醫藥大學，2018：33.

[13] 宋永蕾.芪桂通絡方防治奧沙利鉑神經毒性的臨床研究[D].濟南：山東中醫藥大學，2017：14.

[14] 胡婷.溫經通絡湯治療結腸癌術后化療所致手足麻木的臨床研究[D].長春：長春中醫藥大學，2013：24.

[15] 郭夢圓.穴位貼敷聯合益氣活血方對奧沙利鉑化療所致神經毒性的影響[J].湖南中醫雜志，2015，31（8）：78-79.

[16] 徐曉卿，齊元富.益氣和血法治療大腸癌患者化療所致神經毒性療效分析[J].世界中西醫結合雜志，2014，9（10）：1087-1089.

[17] 孫一予，賈英杰，黃敏娜，等.益氣活血法防治化療后外周神經病變臨床觀察[J].新中醫，2009，41（12）：17-18.

[18] 孫一予，賈英杰，黃敏娜，等.益氣活血法治療化療后外周神經病變20例臨床觀察[J].新中醫，2008，40（7）：24-25.

[19] 譚兆峰，齊元富.益氣溫陽活血法治療胃癌化療致神經毒性臨床研究[J].山東中醫藥雜志，2015，34（2）：101-103.

[20] 劉可期，孫畋，許香貴，等.益氣溫陽通絡中藥聯合氨磷汀預防胃腸道腫瘤患者奧沙利鉑神經毒性臨床觀察[J].中醫藥臨床雜志，2018，30（7）：1240-1242.

[21] 朱兆承，王生，胡彥輝.中藥內服聯合外浴治療42例奧沙利鉑致蓄積性周圍神經毒性的臨床分析[J].安徽醫藥，2017，21（9）：1696-1698.

[22] 周潔，閻麗珠，劉海曄，等.癌復康 I 號治療奧沙利鉑所致周圍神經毒性臨床研究[Z].國家科技成果，2015.2013-09-12.

[23] 魏曉晨，王慧，朱立勤，等.兩種中藥方劑預防奧沙利鉑所致周圍神經毒性的網狀 Meta 分析[J].遼寧中醫雜志，2016，43（9）：1948-1950.

[24] 鄺碧瑤，李敏，曾歡，等.電針治療化療所致周圍神經病變的 Meta 分析[J].天津中醫藥，2019，36（7）：673-678.

[25] 章曉晨.八味養脈湯治療化療藥物誘導性周圍神經病變的臨床觀察[D].哈爾濱：黑龍江中醫藥大學，2011：49.

（收稿日期：2021-10-22）