10例以精神障礙為首發(fā)癥狀的自身免疫性腦炎臨床特點(diǎn)分析朱艷青

邵恒 鐘靜玫 武紹遠(yuǎn) 陳輝 吳喆

[摘要]回顧性分析昆明理工大學(xué)附屬云南省第一人民醫(yī)院2015年12月至2019年5月以精神障礙為首發(fā)癥狀的自身免疫性腦炎（AE）患者10例的臨床資料，總結(jié)各例 AE 患者的臨床特點(diǎn)。10例 AE 患者為急性或亞急性起病，臨床診斷抗 N-甲基-D 天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎8例，抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（LGI1）抗體相關(guān)腦炎2例，1例為已發(fā)現(xiàn)盆腔腫瘤的 AE 患者。所有患者均以精神障礙為首發(fā)癥狀，隨著病情進(jìn)展，7例出現(xiàn)癲癇發(fā)作，6例出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，2例出現(xiàn)不自主運(yùn)動(dòng)，大部分患者頭顱 MRI、腦電圖及腰椎穿刺結(jié)果存在異常。10例患者均給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙種球蛋白治療，8例 AE 患者預(yù)后較好。

[關(guān)鍵詞]自身免疫性腦炎;抗 NMDAR 腦炎;抗 LGI1腦炎;抗 GABABR 腦炎

[中圖分類號(hào)] R742.9[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)]2095-0616（2022）10-0197-04

Analysisonclinicalfeaturesin 10 casesof autoimmune encephalitis with mental disorder as the initial symptom

ZHUYanqing1 SHAO 2HengZHONGJingmei1 WUShaoyuan

1 CHENHui1 WUZhe11.Clinical Psychology， the First People's Hospital of Yunnan Province， the Affiliated Hospital of Kunming University of Science and Technology， Yunnan， Kunming 650032， China;2. Department of Geriatric Medicine， the First People's Hospital of Yunnan Province， the Affiliated Hospital of Kunming University of Science and Technology， Yunnan， Kunming 650032， China

[Abstract] The clinical data of 10 cases of autoimmune encephalitis （AE） with mental disorder as the initial symptom in the First People's Hospital of Yunnan Province， the Affiliated hospital from December 2015 to May 2019 were enrolled and retrospectively analyzed， and clinical features of each AE patient were summarized.10 AE patients had acute or subacute onset， among which 8 cases were clinically diagnosed with anti-N-methyl-D-aspartate receptor （NMDAR） encephalitis， 2 cases were diagnosed with anti-leucine-rich glioma-inactivated 1 antibody- associated （LGI1） encephalitis， and 1 case was an AE patient accompanied with pelvic tumor. The mental disorder was considered the first symptom of all patients. As the disease progressed， epileptic seizure was found in 7 patients， a decline of cognitive function was found in 6 patients， and involuntary movement was observed in 2 patients. Most patients had abnormal results in head MRI， EEG and lumbar puncture results. All these ten patients were treated with glucocorticoid combined with gamma globulin， and eight patients with AE had good prognosis.

[Key words] Autoimmune encephalitis; Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis; Anti-leucine-rich glioma-inactivated 1 antibody-associated encephalitis; Anti-GABABR receptor encephalitis

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis， AE）是指機(jī)體自身免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)元抗原成分發(fā)生的異常免疫反應(yīng)，此類疾病通常以精神行為異常、癲癇發(fā)作和認(rèn)知功能減退為特點(diǎn)[1]。自身免疫性腦炎患者常以精神癥狀為首發(fā)癥狀并就診于精神科，對(duì)于精神科醫(yī)師而言，只有做到早期識(shí)別自身免疫性腦炎，盡快完善自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測(cè)明確診斷并給予免疫治療，才能避免漏診及誤診。現(xiàn)對(duì)昆明理工大學(xué)附屬云南省第一人民醫(yī)院近年收治的以精神障礙為首發(fā)癥狀的 AE 患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)，希望對(duì)臨床上認(rèn)識(shí)該疾病有一定幫助。

1資料與方法

1.1一般資料

2015年12月至2019年5月昆明理工大學(xué)附屬云南省第一人民醫(yī)院收治的以精神障礙為首發(fā)癥狀的確診 AE 患者10例，所有患者均符合《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》診斷標(biāo)準(zhǔn)，綜合患者的臨床表現(xiàn)以及腦脊液學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)電生理學(xué)改變，以特異性抗體檢測(cè)為確診依據(jù)[2]。10例 AE 患者中8例抗 N-甲基-D 天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎，2例抗富含亮氨酸角質(zhì)瘤失活蛋白 LGI1抗體相關(guān)腦炎，1例為合并盆腔腫瘤的 AE 患者。其中男3例，女7例，年齡14～63歲，平均年齡27.9歲。

1.2方法

回顧性分析10例以精神障礙為首發(fā)癥狀的病例的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查以及治療方案，觀察并追蹤隨訪患者預(yù)后情況。

2結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn)

10例患者均以精神障礙為首發(fā)癥狀，涉及的精神障礙包括有情感障礙、感知覺障礙、思維障礙、動(dòng)作行為障礙、認(rèn)知障礙及意識(shí)障礙等。5例患者有前驅(qū)癥狀，表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、咽痛、咳嗽、乏力及全身酸痛等癥狀。隨著疾病進(jìn)展，7例患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，5例表現(xiàn)為全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，2例為復(fù)雜部分性發(fā)作;6例認(rèn)知功能下降;2例出現(xiàn)不自主運(yùn)動(dòng)，表現(xiàn)為肢體震顫及面部的不自主運(yùn)動(dòng);2例出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙，表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過(guò)速，流涎增多;3例患者出現(xiàn)昏迷。見表1。

2.2輔助資料

10例患者中1例因行動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)無(wú)法行頭 MRI 檢查，1例因病情危重?zé)o法行頭 MRI 檢查。其余8例患者中5例患者頭 MRI 影像學(xué)異常，表現(xiàn)為腦膜強(qiáng)化、腦組織腫脹及萎縮、額葉及頂葉皮層、皮層下異常信號(hào)影、基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)。8例患者腦電圖異常，表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)的額、顳葉的彌漫性慢波。腫瘤篩查為1例合并左側(cè)卵巢畸胎瘤。腦脊液壓力檢查異常2例，常規(guī)檢查提示細(xì)胞數(shù)增高2例，腦脊液生化檢查腦脊液總蛋白升高1例，免疫球蛋白異常3例。血清及腦脊液自身抗體檢測(cè)為8例檢測(cè)腦脊液抗 NMDAR 抗體陽(yáng)性，6例為血清及腦脊液抗 NMDAR 抗體均為陽(yáng)性，2例檢測(cè)為血清及腦脊液抗 LGI1抗體均為陽(yáng)性。見表2。

2.3治療與預(yù)后

10例患者均給予一線免疫治療方案（糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙種球蛋白）。因患者首發(fā)癥狀為精神障礙，選用的是對(duì)錐體外系影響較小的抗精神病藥物（喹硫平、奧氮平）。癲癇發(fā)作根據(jù)患者發(fā)作類型選用抗癲癇藥物。10例患者8例預(yù)后較好，2例遺留后遺癥表現(xiàn)。

3討論

自身免疫性腦炎是一種罕見新近描述的疾病，涉及針對(duì)突觸和神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原的自身抗體[3]。根據(jù)不同的神經(jīng)元抗體，AE 分為三種主要類型[4]：①抗 NMDAR 腦炎;②邊緣性腦炎，其中包括抗LGll抗體、抗γ-氨基丁酸 B（GABABR）受體抗體與α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體（AMPAR）抗體相關(guān)腦炎等[1];③其他 AE 綜合征，包括抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2（CASPR2）抗體相關(guān)莫旺綜合征、抗 GABAAR 抗體相關(guān)腦炎、伴有強(qiáng)直與肌陣攣的進(jìn)行性腦脊髓炎（PERM）、抗二肽基肽酶樣蛋白（DPPX）、抗多巴胺2型受體（D2R）抗體相關(guān)基底節(jié)腦炎、抗 IgLON5抗體相關(guān)腦病等[2]。由于自身抗體靶向的抗原多種多樣，因此自身免疫性腦炎在臨床上是異質(zhì)性的，常見癥狀包括精神和神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛受累表現(xiàn)[4-5]。盡管大多數(shù)文獻(xiàn)集中于這些疾病的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，但最初的表現(xiàn)往往是精神病性癥狀[6]。

流行病學(xué)研究顯示，抗 NMDA 腦炎是最常見的自身免疫性腦炎[7]。自2007年國(guó)外學(xué)者 Dalmau 首次發(fā)現(xiàn)抗 NMDA 受體腦炎以來(lái)[8]，已證實(shí)該疾病的自身免疫機(jī)制及 NMDA 受體功能不足與精神癥狀的發(fā)生有關(guān)。抗 NMDAR 腦炎常見的精神癥狀包括失眠、妄想、偏執(zhí)、幻覺、冷漠、抑郁、緊張綜合征、異常運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)不穩(wěn)定、記憶障礙等[9]。早期治療可使80%的患者獲得良好的結(jié)果[10]。本研究中有抗 NMDAR 腦炎8例（80%），抗 NMDAR 腦炎與其他類型腦炎相比更為常見。8例抗 NMDAR 腦炎均以精神障礙為首發(fā)癥狀，精神癥狀表現(xiàn)為抑郁、焦慮、睡眠障礙、幻覺、妄想等。在對(duì)抗 NMDAR 腦炎患者進(jìn)行腫瘤篩查中發(fā)現(xiàn)1例患者患左側(cè)卵巢畸胎瘤。本研究8例抗 NMDAR 腦炎5例頭顱影像學(xué)異常;腦脊液壓力正常或稍高，腦脊液細(xì)胞數(shù)正常或升高，腦脊液免疫球蛋白半數(shù)以上升高;8例抗 NMDAR 腦炎患者大部分腦電圖異常，腦電圖改變無(wú)特異性，但陽(yáng)性率較高。腦電圖結(jié)合患者臨床表現(xiàn)對(duì) AE 早期診斷具有重要價(jià)值，有利于診斷及病情評(píng)估，排除功能性疾病。治療方面，8例抗 NMDAR 腦炎患者6例預(yù)后較好，2例治療效果欠佳。治療方案為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈注射丙種球蛋白，治療同時(shí)聯(lián)合抗精神病藥物，并根據(jù)癲癇發(fā)作類型使用抗癲癇藥物。在臨床工作中值得注意的是自身免疫性腦炎治療中抗精神病藥物的使用可能會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙和惡性綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是使用錐體外系不良反應(yīng)明顯的抗精神病藥物[11]。

抗 LGI1抗體相關(guān)腦炎常見的精神癥狀大多與情緒相關(guān)，包括抑郁、激動(dòng)、易怒、自傷行為、攻擊性和不穩(wěn)定的情緒[12]，其他還包括幻覺、妄想、睡眠障礙、記憶力障礙及定向力障礙等。這些精神癥狀可能會(huì)誤導(dǎo)臨床醫(yī)生將該疾病視為如老年抑郁癥、癡呆等相關(guān)精神疾病，阻礙了抗 LGI1抗體相關(guān)腦炎的早期診斷[12]。研究表明91.74%的抗 LGI1抗體相關(guān)腦炎患者通過(guò)治療有良好的預(yù)后[13]。本研究中抗 LGI1抗體相關(guān)腦炎2例（20%），2例患者均以精神障礙為首發(fā)癥狀，為急性或亞急性起病。2例抗 LGI1抗體相關(guān)腦炎患者無(wú)前驅(qū)癥狀，精神癥狀表現(xiàn)為抑郁、易怒、幻視、睡眠障礙、意識(shí)混亂，定向力障礙;2例均有認(rèn)知障礙。本研究中2例抗 LGI1抗體相關(guān)腦炎患者中1例因行顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)無(wú)法行頭 MRI 檢查，另1例正常;腦脊液未見明顯異常;腦電圖有輕-中度異常表現(xiàn)。本研究中2例抗 LGI1抗體相關(guān)腦炎患者治療后均明顯好轉(zhuǎn)，治療方案為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈注射丙種球蛋白及抗精神病藥物。

抗 GABAB 抗體相關(guān)腦炎的報(bào)道較少，常見的精神癥狀包括記憶和行為改變，困惑、幻覺、偏執(zhí)、睡眠紊亂[14-15]。本研究中因病例數(shù)少，未能發(fā)現(xiàn)抗 GABAB 受體相關(guān)腦炎，但在臨床工作中仍需要我們了解該類型自身免疫性腦炎臨床表現(xiàn)，避免誤診。

近年來(lái)，隨著人們對(duì) AE 的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深入，神經(jīng)科醫(yī)師已經(jīng)能夠較為準(zhǔn)確地診斷該疾病。但是對(duì)于以精神障礙為首發(fā)癥狀的，精神科醫(yī)師在臨床工作中要重視其與精神分裂癥和分裂情感障礙的鑒別，識(shí)別與相符合的精神癥狀，進(jìn)一步完善頭顱影像學(xué)、腦電圖、腫瘤篩查、血清及腦脊液 AE 相關(guān)抗體檢測(cè)，對(duì)患者做出快速診斷及治療，避免漏診及誤診。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Graus F，Titulaer MJ，et al.A clinical approach todiagnosis of autoimmune encephalitis[J].Lancet Neurol，2016，15（4）：391-404.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì).中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)[J].中華神經(jīng)科雜志，2017，50（2）：91-98.

[3] Bost C，Pascual O.Autoimmune encephalitis in psychiatricinstitutions：current perspectives[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2016，27（12）：2775-2787.

[4] Leypoldt F，Armangue T， Dalmau J .Autoimmuneencephalopathies[J].Ann N Y Acad Sci，2015，1338（1）：94-114.

[5] Irani SR， Gelfand JM， Al-Diwani A， et al.Cell-surfacecentral nervous system autoantibodies：clinical relevance and emerging paradigms[J].Ann Neurol，2014，76（2）：168-184.

[6] Vincent A，Bien CG，Irani SR，et al.Autoantibodiesassociated with diseases of the CNS：new developments and future challenges[J].LancetNeurol，2011，10（8）：759-772.

[7] Granerod J，Ambrose HE.Causes of encephalitis anddifferences in their clinical presentations in England： a multicentre， population-based prospective study[J]. Lancet Infect Dis，2010，10（12）：835-844.

[8] Dalmau J，Ttiziin E，Wu HY，et a1.Paraneoplasticanti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma[J].Ann Neurol，2007，61（1）：25-36.

[9] Kuppuswamy PS，TakalaCR.Management of psychiatricsymptoms in anti-NMDAR encephalitis：a case series， literature review and future directions[J].Gen Hosp Psychiatry，2014，36（4）：388-391.

[10] Viaccoz A，Desestret V .Clinical specificities ofadult male patients with NMDA receptor antibodies encephalitis[J].Neurology，2014，18：82（7）：556-563.

[11] Lejuste F，Thomas L.Neuroleptic intolerance in patientswith anti-NMDAR encephalitis[J].Neurol NeuroimmunolNeuroinflamm，2016，3（5）：e280.

[12] Jang Y，Lee ST .Psychiatric symptoms delay thediagnosis of anti-LGI1 encephalitis[J].Neuroimmunol，2018，15（317）：8-14.

[13] Meizan Lai， Maartje GM Huijbers，Eric Lancaster，et al.Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels：A case series[J].Lancet Neurol，2010，9（8）：776-875.

[14] Lancaster E，Martinez - Hernandez E，DalmauJ.Encephalitis and antibodies to synaptic and neuronal cell surface proteins[J].Neurology，2011，77（2）：179-189.

[15] Hoftberger R，TitulaerMJ.Encephalitis and GABABreceptor antibodies：novel findings in a new case series of 20patients[J].Neurology，2013，81（17）：1500-1506.