個體化治療慢性丙型病毒性肝炎合并肺結核患者療效及安全性分析

李 芬，李 良，莫雨靈，傅小凡，雷任國，鄭子玉

（南寧市第四人民醫院肝科，廣西南寧 530023）

目前，全球感染丙型肝炎病毒（HCV）的人數約1.85 億，每年大概有35 萬人因HCV 感染的相關性疾病死亡[1]。而我國慢性HCV 感染約1 000 萬人[2]，HCV 感染是肝硬化、肝癌的重要原因之一[3]。如果不及時治療，15%~30%患者在感染20~30 年后進展為肝硬化、肝癌[4]。根據世界衛生組織的統計結果分析，全球約有2 000 萬結核病患者，并且每年大概有300 萬人死于該病[5]。臨床上慢性丙型肝炎病毒感染合并肺結核較為常見。藥物性肝損害（DILI）是抗結核藥物最常見的不良反應之一，其發生率大概為16%~30%[6]。有研究報道，HCV 陽性患者抗結核治療過程中肝損害發生率約為26.7%[7]。而慢性丙型肝炎作為結核病患者合并藥物性肝炎的危險因素，能使慢性丙型肝炎合并肺結核病患者肝損害的發生率較未合并慢性丙型肝炎者增加5 倍[8]。為了探討直接抗病毒藥物（DAAs）聯合抗結核藥物對慢性丙型病毒性肝炎合并肺結核患者的療效及安全性，本研究觀察了80 例慢性丙型病毒性肝炎合并肺結核患者采用不同治療方案后的肝損傷情況變化、肝硬度情況及不良反應發生情況等，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年6 月至2021 年1 月廣西壯族自治區南寧市第四人民醫院收治的慢性丙型病毒性肝炎合并肺結核患者80 例，將患者按隨機數字表法分成兩組（對照組和研究組），各40 例。對照組患者中男性26 例，女性14 例；年齡22~70 歲，平均年齡（44.6±8.3）歲。對照組患者中男性29 例，女性11 例；年齡24~71 歲，平均年齡（45.3±6.5）歲。兩組患者年齡等一般資料及總膽紅素（TBil）等其他基礎情況（見表1）比較差異無統計學意義（P＞0.05），可比。此研究均得到患者及家屬同意且簽署知情同意書，本研究經廣西壯族自治區南寧市第四人民醫院醫學倫理委員會審核批準。納入標準：①慢性丙型病毒性肝炎診斷符合我國《丙型肝炎防治指南》[9]的診斷標準。肺結核診標準符合《肺結核診斷和治療指南》（2015 年更新版）[10]的診斷標準，均為初治患者。②基線檢測丙肝患者基因型1b 及RNA 陽性。③肝功能檢測谷丙轉氨酶（ALT）＜2 倍正常值，TBil＜2倍正常值。排除標準：①既往接受過DAAs 類藥物抗丙肝病毒治療。②既往有結核藥物耐藥病史。③合并乙型肝炎病毒（HBV）、人類免疫缺陷病毒（HIV）等病毒感染。④合并肝硬化、肝癌。⑤合并免疫功能異常。

表1 兩組患者基礎情況比較（±s ）

表1 兩組患者基礎情況比較（±s ）

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1.2 治療方法 對照組患者采用2HRZE/4HR 標準方案治療，強化期予口服異煙肼（北京中新藥業股份有限公司，國藥準字H13022187，規格：100 mg）、利福平（上海信誼萬象藥業股份有限公司，國藥準字H3102003，規格：0.15 g）、吡嗪酰胺（沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準字H21022354，規格：0.25 g）、乙胺丁醇（特一藥業集團股份有限公司，國藥準字H44023635，規格：0.25 g）治療2 個月，鞏固期予異煙肼、利福平治療4 個月。停藥后予索磷布韋維帕他韋（愛爾蘭Gilead Sciences Ireland UC 片， 批 準 文 號H20180024， 規 格：400 mg ∶100 mg）抗丙型肝炎病毒治療3 個月。研究組患者采用3HLZE/4HR，強化期予口服異煙肼、左氧氟沙星（江蘇亞邦愛普森藥業有限公司，國藥準字H20058258，規格：0.1 g）、吡嗪酰胺（沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準字H21022354，規格：0.25 g）、乙胺丁醇治療2 個月，鞏固期予異煙肼、利福平治療4 個月。起始治療同時聯合口服索磷布韋維帕他韋抗丙型肝炎病毒治療3 個月。H:異煙肼片300 mg/d，R：利福平膠囊，450 mg/d；Z：吡嗪酰胺片，1 250 mg/d；E：乙胺丁醇片，750 mg/d；L：左氧氟沙星：400 mg/d；索磷布韋維帕他韋，1 片/d。抗結核治療過程均予以復方甘草酸苷片（樂普藥業股份有限公司，國藥準字H20073723，規格：25 mg）護肝治療。

1.3 觀察指標 ①肝損傷發生情況。慢性丙型病毒性肝炎臨床治愈定義HCV RNA 檢測陰轉。肝損傷發生情況根據DILI 嚴重程度分級進行評價：0 級（無肝損傷）：患者可耐受暴露藥物，無肝毒性反應；1 級（輕度肝損傷）：多數患者可適應，可有或無虛弱、乏力、厭食、黃疸、惡心、右上腹痛、皮疹、瘙癢或體重減輕等癥狀，血清ALT 和（或）堿性磷酸酶（ALP）呈可恢復性升高，總膽紅素（TBil）＜2.5 ULM，且低強度抗凝組國際標準化比率（INR）＜1.5；2 級（中度肝損傷）：上述癥狀可有加重，血清ALT 和（或）ALP 升高，TBil＞2.5 ULM，或雖無TBil 升高但INR＞1.5；3 級（重度肝損傷）：上述癥狀進一步加重，需要住院治療或住院時間延長，血清ALT 和（或）ALP升高，TBil ≥5 ULM，伴或不伴INR ≥1.5；4 級（ALF）：可同時出現腹水或肝性腦病或與DILI 相關的其他器官功能衰竭，血清ALT 和（或）ALP升高，TBil ≥10 ULM 或每日上升≥10 mg/dL；5 級（致命）：即因DILI 死亡，或需接受肝移植才能存活。除0 級外，發生其余各級均為出現肝損傷。肝損傷發生率是除0 級外的患者例數占總例數百分比。②肝硬度。采用肝膽彩超的肝硬度檢測來進行檢查，如果肝硬度在2.8~7.0 kPa，提示肝硬度正常。如果是7.0~9.5 kPa，提示肝有纖維化的可能。如果在9.5~12.5 kPa，提示肝有嚴重纖維化的可能。如果硬度值超過了12.5 kPa，提示有發生肝硬化的可能性。③有效性。肺結核治療療效根據中華醫學會結核病學分會提出相關標準[10]進行評判：經治療，患者肺結核癥狀及體征基本消失，病灶鈣化基本吸收，痰涂片結核分枝桿菌陰性，為顯效；經治療，患者肺結核癥狀及體征明顯改善，病灶鈣化吸收1/2，痰涂片結核分枝桿菌陰性，為有效；經治療，患者肺結核癥狀及體征無明顯改善甚至加重，痰涂片結核分枝桿菌陽性，為無效。總有效率=[（顯效+有效）例數/總例數]×100%。④不良反應。包括消化道癥狀、血肌酐升高、過敏反應、周圍神經毒性、骨髓抑制。不良反應發生率=不良反應發生例數/總例數×100%。

1.4 統計學分析 所得數據采用SPSS 20.0 軟件進行分析，計量資料用（±s ）表示、行t 檢驗，計數資料用[例（%）]表示，行χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者肝損傷情況對比 觀察組患者肝損傷發生率顯著低于對照組，兩組對比差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者肝損傷情況對比[例（%）]

2.2 兩組患者肝硬度變化評定 兩組患者肝硬度基線值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者完成治療時及治療結束后3 個月肝臟硬度值與基線值比較，均明顯下降（P＜0.05），而觀察組治療完成時及結束后3 個月均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者肝硬度變化比較（kPa，±s ）

表3 兩組患者肝硬度變化比較（kPa，±s ）

與基線值比較，*P＜0.05。

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2.3 兩組患者治療有效率對比 觀察組患者治療有效率顯著高于對照組，兩組對比差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療有效率對比[例（%）]

2.4 兩組患者不良反應情況對比 觀察組患者不良反應發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應情況對比[例（%）]

3 討論

丙型病毒性肝炎合并肺結核是臨床上常見的疾病。丙型病毒性肝炎是由于感染了HCV 導致，會直接影響患者的肝功能。而肺結核也是臨床常見的疾病，由結核菌感染導致，屬于慢性呼吸道傳染性疾病的一種，在早期并無明顯的臨床癥狀和體征。臨床往往通過定期X 線對疾病的發展進行評估。肺結核患者的恢復和康復過程，也是需要臨床重視的，如果患者病情好轉則無需臥床休息，但是如果患者出現咯血等情況，則需要全天臥床休息[11-12]。此外，要注意該病的傳染性，在病毒攜帶者咳出的飛沫中含有很多結核菌，因此臨床要積極進行治療，避免傳播。

進入DAAs 治療時代以來，因DAAs 幾乎適用于各種類型的丙肝患者[13]，也就是即使在肝硬化甚至肝功能失代償的患者中也可以應用，這使得更多的此類患者看到治療的希望。然而，新的問題也隨之而來：由于DAAs 藥物可能影響有機陰離子轉運肽（OATP）、P-gp、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）等轉運蛋白或細胞色素酶CYP 家族，因此與很多藥物間存在藥物相互作用風險（DDIs）。如通過誘導或抑制CYP450 影響藥物代謝進而導致藥物暴露水平異常。鑒于此，我國指南推薦，使用DAAs 治療HCV期間應停止有相互作用的合并用藥，或者轉換為具有較少相互作用的合并用藥[14]。同時歐洲肝臟研究學會（EASL）指南也指出，對所有接受DAAs 治療的HCV 患者，在其治療期間需停用具有DDI 的合并藥物，或換用另一種潛在DDI 風險較小的合并用藥[15]。而抗結核治療的標準化療方案中利福平及利福噴丁皆有可能與DAAs 間產生DDI，導致DAAs 與標準的抗結核方案無法同時實施。應用DAAs 治療HCV的同時加用與DAAs 之間無DDI 效應或DDI 效應相對較小的抗結核方案（異煙肼、左氧氟沙星、乙胺丁醇等）治療肺結核。因DAAs 療程較短（3~6 個月），在控制肺結核病情的基礎上完成HCV 治療療程后，再改用抗結核標準治療方案[異煙肼、利福平（或利福噴丁）、吡嗪酰胺、乙胺丁醇]繼續治療肺結核同時輔以護肝治療，以此使整個治療過程順利進行，解決實際臨床問題。

本文的研究中，觀察組患者肝損傷發生率均顯著低于對照組；兩組患者完成治療時及治療結束3 個月肝臟硬度值與基線值比較，均有明顯下降，而觀察組治療完成時及結束后3 個月均低于對照組；觀察組患者治療有效率顯著高于對照組，不良反應發生率明顯低于對照組（均P＜0.05）。這說明，強化期口服異煙肼、左氧氟沙星、吡嗪酰胺、乙胺丁醇治療3 個月，鞏固期口服異煙肼、利福平治療4 個月的效果顯著；起始治療同時聯合丙通沙抗丙型肝炎病毒治療3 個月治療效果顯著，安全性高。左氧氟沙星屬于喹諾酮類藥物，具有較強的抗菌作用[16]，它是氧氟沙星左旋體，對細菌DNA 旋轉酶的活性起抑制作用，從而對細菌DNA 的合成和復制起到抑制作用。將左氧氟沙星與異煙肼、乙胺丁醇聯合使用，不會產生耐藥性，并且會大大降低臨床不良反應的發生率，能夠在第一時間將患者的病情進行控制、加速臨床癥狀的消除[17]。

綜上所述，3HLZE/4HR 標準方案治療同時聯合DAAs 治療慢性丙型病毒性肝炎合并肺結核患者療效顯著，適合在臨床進行實施和開展。