馬爾科夫預(yù)測(cè)法評(píng)估某院血液科藥品不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量*

黃 鶯，方 明，李 民

（中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院·安徽省立醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230001）

我國(guó)每年約有超過(guò)250 萬(wàn)人次發(fā)生藥品不良事件［1-2］。醫(yī)院是上報(bào)藥品不良事件的重要來(lái)源，藥學(xué)人員需熟練掌握臨床用藥的作用特點(diǎn)、藥品不良反應(yīng)（ADR）、相互作用等，發(fā)現(xiàn)、收集、上報(bào)、分析和監(jiān)測(cè)ADR 報(bào)告信息，用于日常藥物安全性監(jiān)測(cè)工作［3］。目前，比值失衡測(cè)量法為監(jiān)測(cè)ADR 最常用的方法［4］。由于ADR 發(fā)生的隨機(jī)性，一般用于隨機(jī)性過(guò)程的預(yù)測(cè)方法難以監(jiān)測(cè)日益增加的ADR。馬爾科夫預(yù)測(cè)法（簡(jiǎn)稱馬爾科夫法）是一種科學(xué)的隨機(jī)過(guò)程的預(yù)測(cè)法，是對(duì)事件的全面預(yù)測(cè)，不僅能指出事件發(fā)生的各種可能結(jié)果，且能預(yù)測(cè)每種結(jié)果出現(xiàn)的概率［5］，具有科學(xué)性、實(shí)效性等特點(diǎn)，已逐漸運(yùn)用于多個(gè)領(lǐng)域［6-10］。藥品在治療疾病的同時(shí)，其在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄符合馬爾科夫過(guò)程［11-12］。在一段時(shí)間內(nèi)，ADR 發(fā)生數(shù)量的序列可看作一種離散的隨機(jī)過(guò)程，過(guò)程滿足馬爾科夫鏈的條件。為此，本研究中基于馬爾科夫法預(yù)測(cè)醫(yī)院血液科ADR發(fā)生狀態(tài)的合理性，監(jiān)測(cè)ADR 上報(bào)數(shù)量，以督促各病區(qū)真實(shí)、合理上報(bào)ADR。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

收集我院藥劑科2018 年1 月至2019 年11 月上報(bào)的血液科ADR數(shù)據(jù)。

1.2 方法

馬爾科夫鏈?zhǔn)且环N隨機(jī)、無(wú)后效性的時(shí)間序列。定義為若一個(gè)非負(fù)隨機(jī)序列｛X（tn），n∈N｝滿足條件，Xt-1= i，即隨機(jī)序列過(guò)程在時(shí)刻t- 1 的狀態(tài)為i，則在下一時(shí)刻tn序列的狀態(tài)只與tn-1時(shí)刻狀態(tài)i 有關(guān)，而與前面各個(gè)時(shí)刻的狀態(tài)無(wú)關(guān)，則該隨機(jī)序列｛X（tn）｝稱為馬爾科夫鏈［13］。

馬爾科夫鏈的要素包括時(shí)間集［14］，即時(shí)間（t）所構(gòu)成的集和，t=｛0，1，2，…｝；狀態(tài)集，即狀態(tài)i 的集合，i=｛1，2，3…，n｝，n為有限量；初始狀態(tài)i0，既可以是一個(gè)變量，也可以是一個(gè)固定值。狀態(tài)轉(zhuǎn)移為在一個(gè)系統(tǒng)中事物變量的狀態(tài)由某一種狀態(tài)變化、轉(zhuǎn)移到另一種狀態(tài)的過(guò)程，其轉(zhuǎn)移概率所構(gòu)成的集合為概率矩陣。矩陣中各元素都是非負(fù)的，且各行元素之和等于1，各元素用概率表示，在一定條件下是互相轉(zhuǎn)移的，故稱為狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率矩陣［15］。在隨機(jī)序列｛X（tn）｝中，若由Xn=i 轉(zhuǎn)移到Xn+1=j 的概率Pij與n無(wú)關(guān)，則該轉(zhuǎn)移稱為一步狀態(tài)轉(zhuǎn)移［16］。矩陣見(jiàn)（1）。

k步轉(zhuǎn)移概率矩陣Pij（k）指的是事物過(guò)程從狀態(tài)i經(jīng)過(guò)k步轉(zhuǎn)移后達(dá)到狀態(tài)j 時(shí)概率所構(gòu)成的矩陣［17］。矩陣見(jiàn)（2）。

本研究中模型構(gòu)建的大體步驟［18］：1）統(tǒng)計(jì)滿足統(tǒng)計(jì)性、隨機(jī)性的數(shù)據(jù)，建立標(biāo)準(zhǔn)、劃分狀態(tài)；2）將兩兩相斥事件i1，i2，...，in狀態(tài)擬合成馬爾科夫鏈序列；3）采用矩陣實(shí)驗(yàn)室（MATLAB）程序計(jì)算序列，結(jié)果得到不同的轉(zhuǎn)移概率矩陣，矩陣中最大轉(zhuǎn)移概率即為預(yù)測(cè)結(jié)果；將預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際進(jìn)行比較。

某種方法對(duì)某件事情作出預(yù)測(cè)時(shí)，由于各種因素的干擾，預(yù)測(cè)結(jié)果不可能100%正確，結(jié)果都是以大概率發(fā)生的情況為參考值。為驗(yàn)證馬爾科夫法能預(yù)測(cè)ADR狀態(tài)，本研究中選取部分相關(guān)數(shù)據(jù)分步計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1 ADR 發(fā)生的例數(shù)

于ADR 報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中選取我院血液科2018年1月至2019年11月上報(bào)的數(shù)據(jù)，共3 088例。每月的ADR 發(fā)生數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

表1 2018年1月至2019年11月血液科藥品不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)與狀態(tài)Tab.1 Cases and occurence status of ADR in the Department of Hematology from January 2018 to November 2019

2.2 ADR 發(fā)生的狀態(tài)

根據(jù)方法中模型的構(gòu)建，采用三分法劃分ADR 發(fā)生的狀態(tài)。即區(qū)間狀態(tài)f=（Xmax-Xmin）/3，令Xmax-f＜i3＜Xmax為狀態(tài)3 級(jí)，Xmax-2f＜i2＜Xmax-f為狀態(tài)2 級(jí)，i1＜Xmin+f為狀態(tài)1 級(jí)。式中，Xmax和Xmin分別為表格數(shù)據(jù)中的最大值和最小值。各數(shù)據(jù)按分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)、狀態(tài)分布，詳見(jiàn)表1。

2.3 ADR 狀態(tài)的預(yù)測(cè)

由表1 可知，2018 年1 月至2019 年11 月每月的狀態(tài)以連續(xù)前12 個(gè)月為1 個(gè)序列擬合成馬爾科夫鏈，再用MATLAB 程序?qū)υ撔蛄羞M(jìn)行計(jì)算，預(yù)測(cè)第13 個(gè)月的結(jié)果，詳見(jiàn)表2。可知，在11個(gè)序列中，有7個(gè)符合，有2個(gè)不符合，因數(shù)據(jù)不符合馬爾科夫鏈的過(guò)程，故程序無(wú)法計(jì)算的有2個(gè)，符合情況下的概率計(jì)算結(jié)果為63.64%。

表2 2018年1月至2019年11月藥品不良反應(yīng)狀態(tài)的預(yù)測(cè)結(jié)果Tab.2 Prediction results of ADR status from January 2018 to November 2019

2.4 預(yù)測(cè)結(jié)果分析

本研究結(jié)果表明，采用馬爾科夫法對(duì)ADR 進(jìn)行預(yù)測(cè)時(shí)，具有一定的準(zhǔn)確性及可靠性。當(dāng)出現(xiàn)預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際情況不符時(shí)，可能是由于事物的發(fā)生具有眾多的隨機(jī)性；同時(shí)，馬爾科夫法也為一種概率預(yù)測(cè)方法，僅靠實(shí)驗(yàn)方法選取的部分?jǐn)?shù)據(jù)，用頻率出現(xiàn)的次數(shù)還不足以代表事物發(fā)生的概率。由表2 可知，出現(xiàn)無(wú)法計(jì)算的結(jié)果，可能是由于MATLAB 程序不穩(wěn)定及序列數(shù)據(jù)鏈不夠長(zhǎng)造成的。為防止該影響的發(fā)生，以及減少實(shí)驗(yàn)具有偶然性而出現(xiàn)不具代表性的數(shù)據(jù)，應(yīng)選取更多的數(shù)據(jù)為序列進(jìn)行計(jì)算。故在后續(xù)實(shí)驗(yàn)計(jì)算中，應(yīng)選取更多的數(shù)據(jù)作為支撐，實(shí)驗(yàn)方案也有待進(jìn)一步探討。

3 討論

馬爾科夫鏈的性質(zhì)包括以下4 個(gè)：1）無(wú)后效性，事物變量在將來(lái)的取值只與現(xiàn)在有關(guān)而與過(guò)去無(wú)關(guān)；2）平穩(wěn)分布性，某一時(shí)刻的狀態(tài)概率向量分布情況平穩(wěn)的隨機(jī)過(guò)程；3）穩(wěn)態(tài)分布性，對(duì)于系統(tǒng)的狀態(tài)P（m），當(dāng)m趨于無(wú)窮時(shí)，存在一個(gè)極限穩(wěn)態(tài)分布π；4）狀態(tài)相通性，即系統(tǒng)中的變量經(jīng)過(guò)有限步轉(zhuǎn)移后均可達(dá)到同一狀態(tài)［19］。

本研究中通過(guò)馬爾科夫法預(yù)測(cè)ADR 的情況，為ADR 監(jiān)測(cè)提供全新的信號(hào)挖掘方法。ADR 上報(bào)是保證用藥安全的重要因素，醫(yī)院各個(gè)病區(qū)作為ADR 上報(bào)的主要來(lái)源，上報(bào)的及時(shí)性、準(zhǔn)確性關(guān)系著臨床醫(yī)師的合理用藥及患者的用藥安全。為此，根據(jù)已發(fā)生的ADR 數(shù)量預(yù)測(cè)未發(fā)生的ADR 狀態(tài)，采用馬爾科夫法評(píng)估某個(gè)病區(qū)上報(bào)的ADR 報(bào)告數(shù)量在未來(lái)的周期是否存在異常，監(jiān)測(cè)被動(dòng)上報(bào)的ADR 報(bào)告數(shù)量是否正常，以此督促病區(qū)真實(shí)、合理上報(bào)ADR，對(duì)于加強(qiáng)醫(yī)師、護(hù)士及臨床藥師間的合作具有積極意義。