血清淀粉樣蛋白A(SAA)、CA125、D- 二聚體水平變化對白血病預測價值研究

劉珂，秦玲，王娜，張艷芝，鄧會陽，馮金彪

（河南科技大學第一附屬醫院，中國 洛陽471003）

隨著飲食結構及環境的改變， 白血病的發病率呈現增高的趨勢，且其病死率高，預后性較差。白血病細胞異常增加， 使正常造血受抑制并浸潤其他器官組織是白血病的主要特征， 我國白血病發病率及死亡率相對較高[1]，將白血病按照受累的細胞分為淋巴（非）細胞白血病兩種[2]。 根據白血病細胞的成熟度以及病情程度可分為兩類：急性、慢性。 急性白血病病情發展快，病程短，細胞分化多被阻滯在早期；慢性白血病病程較長，細胞分化受阻在晚期，且其白血病成熟細胞居多。 我國白血病患者中急性較為常見，以急性髓系白血病為最，急性淋巴細胞、 慢性髓系白血病的發生率各占近20%。急性白血病常見分為兩種：急性髓系（非淋巴細胞）/淋巴細胞白血病，成年人患者常發生于髓系白血病中， 急性早幼粒細胞白血病是其一種特殊病型；少兒患者常發生于淋巴細胞白血病中，常見發病于骨髓或淋巴組織中， 表現為未成熟淋巴細胞的異常增殖，其發病率與年齡呈正比[3]。 慢性白血病可分為慢性髓系白血病、 慢性淋巴細胞白血病及少見類型的白血病如毛細胞白血病、 幼淋巴細胞白血病等， 慢性淋巴細胞白血病以成熟B 淋巴細胞在外周血、 骨髓、 脾臟和淋巴結聚集為特征，主要發生在中老年人；慢性髓系白血病主要表現為血液中的白細胞、嗜酸性粒細胞增殖失控等，且幾乎所有患者均有Ph 染色體[4]。 白血病發病一般表現為貧血、出血等，常見采用藥物與化療方式進行化療，但其預后較差，復發率較高，應盡早發現， 因此及早識別與診斷對于白血病患者的治療具有重要作用， 對于白血病的預測成為了預防白血病發展的重要研究目標。 SAA 在機體發生感染或損傷時，快速升高，是診斷病毒細菌感染的敏感指標[5]。 CA125 是上世紀80 年代發現的一種腫瘤糖蛋白抗原，目前主要用于卵巢惡性腫瘤診斷、療效觀察及復發預測等。 近年發現其在血液系統惡性腫瘤患者中有重要臨床意義， 如淋巴瘤患者中血清CA125 水平增高，而且CA125 的水平與患者分期、治療反應、預后有關[6]。 由于白血病常伴有出血等癥狀，而D-二聚體[7]對彌漫性血管內凝血具有較好的診斷作用， 在白血病中可能同樣存在一定的診斷作用，因此，本文研究SAA、CA125、D-二聚體水平變化對白血病預測價值。

1 對象和方法

1.1 研究對象和分組 收集2017 年2 至2020 年11 月急性白血病患者135 例，男62 人，女58 人，平均年齡（39.14±3.87）歲，其中急性髓細胞白血病(AML)51 例，按照疾病進展分為初治（23 例）、緩釋（15 例）及復發（13 例）；急性淋巴細胞白血病(ALL)79 例，按照疾病進展分為初治（35 例）、緩釋（26例）及復發（18 例），所有患者接受為期6 個月的隨訪。 同期收入我健康體檢者30 名作為健康對照組，平均年齡（38.26±4.52）歲，其中男17 例，女13例。 研究得到醫院倫理委員會批準并得到患者的同意。

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：均經臨床血象、骨髓象及細胞化學染色檢查確診的患者；知情并自愿參加的患者；年齡在20~50 歲之間。 排除標準：合并其他臟器疾病；合并其他出血性疾病；骨髓移植者；其他重大感染者。

1.3 檢測SAA、CA125、D-二聚體在白血病患者不同階段的表達 健康對照組及在初治、 治療后緩釋、 復發白血病患者空腹條件下抽取患者靜脈血10 mL，離心5 min，1 325 r/min，后置于零下800 C冷柜中保存，采用酶聯免疫法檢測AML 及ALL 中SAA、CA125、D-二聚體表達。

1.4 統計學 所有實驗數據均以平均值±標準偏差(SD) 表示。 統計分析軟件為SPSS 20(SPSS，Inc.,Chicago IL USA)。 進行單因素方差分析（ANOVA）以評估實驗組之間的差異。 Speaman 被應用于檢測相關性分析。 P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 SAA、CA125、D-二聚體在ALL 患者不同階段的表達 SAA、CA125、D-二聚體在健康對照組中的水平均低于ALL 初治時（P<0.05）；SAA、CA125、D-二聚體表達水平在初治中的水平高于在緩釋時（P<0.05）；SAA、CA125、D-二聚體表達水平在緩釋中表達水平低于在復發時（P<0.05），見表1。

表1 各指標在ALL 患者不同階段的表達（±s）

表1 各指標在ALL 患者不同階段的表達（±s）

注：* 與健康對照組比較P<0.05，# 與初治時比較P<0.05，@ 與緩釋時比較P<0.05。

預測指標 健康對照組初治ALL緩釋 復發SAA（U/mL）CA125（U/mL）D- 二聚體（U/mL）76.24±26.31 11.22±2.17 0.15±0.06 152.63±42.17*39.32±28.65*0.95±0.06*92.33±20.74*#15.82±9.07*#0.31±0.08*#273.24±113.62*#@60.74±2.41*#@1.27±0.06*#@

2.2 SAA、CA125、D-二聚體在AML 患者不同階段的表達 SAA、CA125、D-二聚體在健康對照組患者中的水平均低于AML 患者初治時 （P<0.05）；SAA、CA125、D-二聚體表達水平在初治中的水平高于在緩釋時（P<0.05）；SAA、CA125、D-二聚體表達水平在緩釋中表達水平低于在復發時（P<0.05），見表2。

表2 各指標在ALL 患者不同階段的表達（±s）

表2 各指標在ALL 患者不同階段的表達（±s）

注：* 與健康對照組比較P<0.05，# 與初治時比較P<0.05，@ 與緩釋時比較P<0.05。

預測指標 健康對照組初治AML緩釋 復發SAA（U/mL）CA125（U/mL）D- 二聚體（U/mL）76.24±26.31 11.22±2.17 0.15±0.06 105.26±27.56*15.11±6.54*1.87±0.12*89.33±25.74*#9.42±3.77*#0.42±0.05*#182.33±31.66*#@26.25±8.37*#@2.97±0.31*#@

2.3 SAA、CA125、D-二聚體ROC 曲線面積及靈敏度與特異度 SAA 指標ROC 曲線面積為0.896，靈敏度為98.26%、 特異度為92.07%，CA125 指標ROC 曲線面積為0.772，靈敏度為89.15%、特異度為76.53%，D-二聚體指標ROC 曲線面積為0.716，靈敏度為62.84%、特異度為62.71%，說明SAA、CA125、D-二聚體對白血病的診斷及預后均有一定的價值，且SAA 診斷效能更高。 見表3、圖1。

圖1 ROC 曲線面積及靈敏度與特異度對比

表3 SAA、CA125、D- 二聚體ROC曲線面積及靈敏度與特異度比較

2.4 各指標間的相關性分析 SAA 與CA125 呈正相關，相關系數為0.439（P<0.05）；SAA 與D-二聚體呈正相關，相關系數為0.596（P<0.05）；CA125 與D-二聚體呈正相關，相關系數為0.637（P<0.05），見圖2。

圖2 各指標間的相關性分析

3 結論

白血病主要表現為白血病細胞異常增殖，且分化成熟受到阻礙、凋亡能力削減。 我國近年來的發病人數較多，且有逐步上升的跡象，患者主要表現為感染、貧血和出血等[8]。 由于血液疾病較為難治，應及早發現、趁早治療，因此，對于疾病的預測至關重要， 本文針對SAA、CA125、D-二聚體的水平變化研究其對白血病的預測價值。

根據本文研究顯示，SAA、CA125、D-二聚體對白血病的診斷及預后均有一定的價值， 且SAA 診斷效能更高， 同時SAA、CA125、D-二聚體在白血病中的水平均呈上升狀態， 且各指標間均呈正相關關系。SAA 是組織樣蛋白A 的前體物質，是一種急性時相反應蛋白， 同時也是機體的炎性刺激因子，在感染性疾病中呈增高狀態，且在早期的感染中靈敏性極高[9]；近年來，根據深入的研究SAA 的生物學/基因調控的功能以及其蛋白的結構發現，SAA 對感染性疾病等具有較好的預測能力及早期的診斷價值[10]。CA125 是一組高分子的糖蛋白，含24%的碳水化合物，定位于體腔上皮細胞中，產生后變消失，因CA125 常存在于細胞內，因細胞了解基底膜的作用，在正常情況下，CA125 不能釋放入血液中， 因此在機體正常的情況下是不存在CA125 的表達或者表達及其微弱的， 當組織受到損傷，發生為惡性變化時，細胞合成的CA125 大量聚集在細胞的周邊，使細胞膜極化丟失，從而轉運出胞，受到浸潤性腫瘤破壞的細胞間連接基膜，將CA125 釋放至血液中[11]。CA125 主要由成人體腔或胸膜間皮細胞產生， 多因素分析顯示白血病患者肝脾或淋巴結腫大、胸膜或腹膜受到浸犯時，可以引起CA125 釋放入血，引起CA125 升高，提示血清CA125 水平一定程度上可反映ALL 侵襲性[12]。D-二聚體是由于血液中的纖維蛋白經過活化、水解，產生特異的降解產物[13]。血漿中D-二聚體水平增高表明機體存在高凝狀態和繼發性的纖維蛋白溶解亢進，可用來診斷早期彌漫性血管內凝血[14]。在本文中D-二聚體在白血病中水平升高， 這提示患者體內存在凝血活化過程或繼發的纖溶亢進；經過治療后水平下降， 表明患者體內的凝血和纖溶異常得到緩解；復發后表達提升，表明患者體內上述問題再次出現異常，D-二聚體的水平變化可一定程度上反映白血病病情的發展情況。 白血病患者出現凝血纖維功能異常使CA125 水平增加的表現主要有[15-19]：（1）白血病在接受化療的治療時或自身免疫系統功能紊亂，使促凝物質被釋放，激活凝血纖溶系統；（2）細胞異常增殖，促使血管內皮細胞受損，使纖溶亢進，增加CA125 表達；（3）白血病細胞可使炎癥因子增加， 減少纖溶系統抑制物的含量，促使纖溶亢進，提高CA125 的水平；（4）白血病患者往往合并繼發性感染， 加重血管內皮損傷。 急性白血病可能使許多系統的正常生理功能發生紊亂，致使血液實驗室檢查出現異常，這些改變可發生在病程之中， 或為急性白血病本身所致，也有可能為化療藥物或伴有并發癥所致。 越早發現腫瘤預測指標的異常， 并快速的進行確認及處理，對于腫瘤的治療具有重要意義，且可延長患者的生命時長。 理想的腫瘤標志物應同時具有特異性和敏感性兩個條件，SAA、CA125、D-二聚體在血液系統常見的其它惡性腫瘤如淋巴瘤[20-22]、或其它系統腫瘤[23-25]患者血清中的水平均呈現不同程度的增高。 本研究主要觀察分析了急性白血病患者不同發病類型中這三種指標水平的變化， 并對SAA、CA125、D-二聚體的相關性進行了分析，發現三種指標呈正相關，SAA 聯合CA125 的預測效果可能會更好。 楊方方[26]等結果提示CA125 在白血病中為高表達，與病情的發展成正相關。 魏鑫[27]等提示D-二聚體在白血病中水平較高，可作為病情發展療效觀察的指標。 郝青[28]等結果提示，SAA 在白血病中為高水平，其靈敏度為86.7%,對于白血病的診斷較好， 可作為白血病判定及預后的重要指標。 本文研究與上述研究者研究結果相似，但D-二聚體對于白血病預測的敏感度及在疾病中水平升高幅度均較SAA、CA125 小， 因此本文認為SAA 聯合CA125 對白血病的預測效果更佳。

綜上所述，SAA、CA125、D-二聚體對白血病的診斷及預后均有一定的價值， 且SAA 診斷效能更高。