妊娠早期檢測IL-6、FABP 4、ANGPTL 8對妊娠期糖尿病的臨床意義

李晶 徐燕

（河北省廊坊市第四人民醫院產科，河北 廊坊 065700）

妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期間發生的血糖代謝異常，胰島素抵抗（insulin resistance,IR）是GDM 的重要發病機制[1]。長期的高血糖妊娠狀態嚴重影響母兒健康，不僅可引起諸多不良母嬰結局，還可增加孕婦產后2 型糖尿病的發生風險[2]。目前對孕婦的GDM 篩查多集中在妊娠中期（24～28 周），而干預措施也在妊娠中期確診后進行。但很多學者認為24周前孕婦就已經出現高血糖狀態，對母胎健康的損害已明顯存在，因此有必要對GDM進行早期篩查和及時干預。既往研究表明,炎癥細胞因子通過多種機制和途徑促進IR 和糖代謝紊亂[3]。白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是一種多效性細胞因子，其水平可反映機體炎癥反應的活化和胰島素抵抗（IR）的進展[4]。脂肪酸結合蛋白質4（fatty acid binding protein 4，FABP4）是一種分布于脂肪細胞、巨噬細胞中的脂質伴侶，參與脂肪酸和脂蛋白的運輸和積累，導致胰島素抵抗[5-6]。血管生成素樣蛋白8(angiopoietin-like protein 8，ANGPTL 8) 是新近發現的與胰島素抵抗關系密切的分泌型糖蛋白[7]，近年來已成為糖尿病研究的熱點。本研究擬探討IL-6、FABP4、ANGPTL 8 對GDM 的早期預測效能，為GDM 的早期預判提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2018 年3 月—2020 年10 月在本院住院分娩的256例孕婦。納入標準：（1）單胎妊娠；（2）本院建卡并規律產檢，妊娠中期（24～28 周）進行OGTT 檢查；（3）心肝肺腎等重要臟器功能正常；（4）無GDM 之外的妊娠并發癥。排除標準：妊娠前糖尿病、血液系統疾病、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病、傳染性疾病、人工授精后妊娠、嚴重胎兒異常。于妊娠中期（24～28周）進行OGTT。抽取服糖1h 后、服糖2 h 后的靜脈血，連同空腹靜脈血一同送檢。當空腹血糖≥5.1 mmol/L，服糖后1h 血糖≥10.0 mmol/L 或服糖后2 h 血糖≥8.5 mmol/L 時，即診斷GDM，納入GDM 組（n=136），3項指標均正常則納入非GDM組（n=120）。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集。于妊娠晚期（孕36 周），禁食8h～12h，次日清晨抽取空腹靜脈血，離心分離上清液，冰凍保存，統一檢測2 組膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖、空腹胰島素。TC 采用CHODPAP 法；TG 采用GPO-PAP、HDL-C；LDL-C 采用化學消除法；空腹血糖的檢測采用葡萄糖氧化酶法；空腹胰島素的檢測采用電化學發光法。胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=[空腹血糖（mmol/L)×空腹胰島素（mU/L)]/22.5。收集2 組孕周、年齡、孕次、產次、孕前BMI[體質量(kg)/身高(m)2]等數據。

1.2.2 IL-6、FABP4、ANGPTL 8 水平測定。于妊娠早期（11～14 周）禁食8h～12 h，次日清晨用枸櫞酸鈉抗凝管抽取空腹靜脈血，采用ELISA 法測定IL-6、FABP4 和ANGPTL8，檢測試劑盒均來源于德國歐蒙公司。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析，正態分布計量資料以χ-±s 表示，非正態分布的計量資料經過對數轉后，組內比較選用t 檢驗。計數資料以n 和%表示，采用χ2檢驗。使用Person 相關分析法分析變量間的相關性。使用逐步多元Logistic 回歸法分析多變量對GDM 的預測價值。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般臨床資料比較

GDM 組孕前BMI、TC、LDL-C、空腹血糖、服糖1h后血糖、服糖2h 后血糖、HOMA-IR 明顯高于非GDM組(P＜0.05)，兩組孕周、年齡、孕次、產次、TG、HDL-C等指標無統計學差異（P ＞0.05），見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

2.2 兩組妊娠早期IL-6、FABP4、ANGPTL8 檢測水平比較

GDM 組妊娠早期IL-6、FABP4、ANGPTL8 水平明顯高于非GDM 組(P ＜0.05)，見表2。

表2 兩組妊娠早期IL-6、FABP4、ANGPTL8檢測水平比較

2.3 IL-6、FABP4、ANGPTL8 與HOMA-IR 的Person相關性分析

IL-6、FABP4、ANGPTL8與HOMA-IR存在明顯的正相關性（P ＜0.05），見表3。

表3 IL-6、FABP4、ANGPTL 8與HOMA-IR的Person相關性分析

2.4 逐步多元Logistic回歸法分析

將表1、表2 中有統計學差異的項目為自變量，以GDM 為因變量，進行逐步多元Logistic 回歸法分析，結果顯示，IL-6、FABP4、ANGPTL8 為孕婦發生GDM 的獨立危險因素，見表4。

表4 逐步多元Logistic回歸分析結果

2.5 兩組不良妊娠結局比較

GDM 組胎兒過大的發生率高于非GDM 組（P ＜0.05）。兩組產后出血、早產、胎兒宮內生長受限、剖宮產的發生率無統計學差異（P ＞0.05），見表5。

表5 兩組不良妊娠結局比較n（%）

2.6 IL-6、FABP4、ANGPTL 8與胎兒過大的相關性

IL-6、FABP4、ANGPTL 8 與胎兒過大呈正相關(r=0.435、0.629、0.564，均P ＜0.05)。

3 討論

目前臨床上OGTT 可明確GDM 的診斷，但該實驗在妊娠中期才能進行，從而喪失干預治療的最佳時機［8］。本研究通過多變量分析，篩選出妊娠早期IL-6、FABP 4、ANGPTL 8均為GDM 和胎兒過大的獨立危險因素，對于GDM 的早期識別和降低不良妊娠結局的發生率具有重要意義。

IL-6是一種重要的促炎因子，可通過IKK/NF-κB信號通路參與炎癥反應活化和導致胰島素抵抗［9-10］。早期研究表明IL-6 能引起低度慢性的全身炎癥反應從而在2 型糖尿病的發病過程中發揮作用［11］。IL-6對GDM 的作用機制尚不明確，基于GDM 與2 型糖尿病的發病機制相似，高濃度水平的IL-6可能通過對胰島素受體中的酪氨酸直接抑制，以及促進生長激素和皮質醇的分泌來加重妊娠期間的胰島素抵抗和促進高血糖的進展［12-13］。FABP4 在脂肪組織中廣泛表達，參與妊娠期胎盤發育過程中的脂質代謝，主要通過誘導SOCS3 的磷酸化和PPARγ 活性抑制來加重IR［14-15］。多項研究證實，GDM 孕婦妊娠中晚期FABP4 水平與正常孕婦相比顯著增高［16-17］，而分娩后FABP4 血清濃度亦維持在高水平，并可能增加2型糖尿病和其他并發癥的發生風險。國內也有研究［19］顯示，血糖得到有效控制的GDM 孕婦其血清FABP4 水平明顯低于血糖未得到有效控制的GDM 孕婦；而血糖有效控制組的不良妊娠發生率也明顯低于血糖未得到有效控制組。一項包括了1150 例孕婦的妊娠前FABP4 濃度檢測的前瞻性隊列研究［19］數據顯示,FABP 4 與GDM 存在獨立的相關性,分析FABP4 可能成為預測GDM 發生風險的新型重要標志物。ANGPTL 8 為近年發現的新型分泌型蛋白因子之一，由肝臟和脂肪細胞產生，與糖脂代謝及胰島素抵抗有關［20］。既往研究［21］顯示，妊娠中期OGTT 確診的GDM 孕婦其早期妊娠的ANGPTL 8 水平顯著高于妊娠中期OGTT 正常孕婦，表明ANGPTL8 與GDM 的發生風險密切相關。

本研究中，GDM 組妊娠早期IL-6、FABP4、ANGPTL8水平明顯高于非GDM 組，逐步多元Logistic 回歸法分析顯示該3 項指標是GDM 發生和胎兒過大的共同危險因素。本文兩組孕婦孕周、年齡、孕次、產次均無統計學差異，說明IL-6、FABP4、ANGPTL8水平升高并非由于GDM 組患者妊娠及妊娠年齡所致，該3項指標與GDM 及胎兒過大具有獨立的相關性。本研究樣本量雖然較高，但未連續性監測3項指標的動態變化，是本研究的局限性。

綜上所述，GDM 的影響因素較多，妊娠早期檢測IL-6、FABP 4、ANGPTL 8 對GDM 具有重要的預測價值，可以降低不良妊娠結局的發生率。