持續葡萄糖監測臨床應用進展及未來前景

張麗娜，李田園，郭立新，潘琦

1.北京醫院內分泌科 國家老年醫學中心 中國醫學科學院老年醫學研究院，北京 100730;2.中國醫學科學院北京協和醫學院

2021年我國成年糖尿病人群接近1.41億，患病率高達12.8%[1]。而國際糖尿病聯盟統計數據提示中國每年因糖尿病死亡的人數接近140萬[1]，為西太平洋地區之首。血糖監測無疑是糖尿病管理的核心內容之一，監測結果能反映糖尿病患者糖代謝紊亂程度，是制定合理降糖治療方案，評價降糖治療效果的重要依據[2]。隨著科學技術的發展，血糖監測方法不斷向快速、便捷、準確、微創及無創的方向發展。持續葡萄糖監測(CGM)技術更是血糖監測領域里程碑式的突破，它的出現多維度地改變了以往血糖監測模式，為臨床和科研均帶來了新的契機。本文重點分析國內外關于CGM的最新臨床研究進展及相關指南的推薦，并淺談目前存在的問題和未來發展方向。

1 血糖監測的種類及進展

目前臨床常用的血糖監測方法有：毛細血管血糖監測、糖化血紅蛋白(HbA1c)和持續葡萄糖監測等。毛細血管血糖監測包括患者自我血糖監測(SMBG)和醫院內進行的即時檢測(POCT)。這些血糖監測形式為糖尿病患者制定合理的治療方案提供了可靠的依據。HbA1c反映了既往2～3個月的平均血糖水平，是各大指南中公認的血糖評價指標[3]。但傳統的SMBG及HbA1c均存在著一定局限性。SMBG為點血糖，偶然性較大，不能反映血糖波動及變化趨勢，受患者監測血糖的依從性影響，夜間/無癥狀低血糖則是SMBG的盲區，常常被遺漏。而HbA1c不能體現患者日內和日間血糖的波動情況，也不能及時反映患者治療調整后短時間的血糖變化。

CGM的出現在一定程度上彌補了傳統血糖監測方法的局限性。這種技術通過葡萄糖感應器連續監測皮下組織間液葡萄糖濃度，系統由葡萄糖傳感器、發射器、記錄儀或顯示器、傳感器輔助植入裝置和分析軟件等部分組成。依據CGM顯示特點可分為回顧性CGM、實時CGM和掃描式CGM。目前，中國市場上主要有9類CGM產品(表1)，其基本工作原理是組織間液葡萄糖滲透過半透膜與傳感器探頭上的葡萄糖氧化酶發生反應，從而產生葡萄糖酸和過氧化氫溶液，過氧化氫溶液分解生成與葡萄糖水平相應的電子，其電信號通過電極傳輸到發射器，經過算法處理后電信號轉化為葡萄糖濃度，形成CGM監測數據。

表1 中國市場上主要持續葡萄糖監測的產品特點

與傳統血糖監測相比，CGM可提供連續的血糖信息，可反映全天血糖波動趨勢和特點，能發現與食物種類、運動類型、治療方案、精神狀態等因素相關的血糖變化特點；傳統血糖監測所遺漏的餐后高血糖、隱匿的夜間低血糖、黎明現象也能得以體現。由CGM所產生的動態血糖圖譜(AGP)使血糖監測信息變得更為簡單、直觀，使醫師能更好地制定合理的個體化治療方案，從而提高患者治療依從性。同時可視化的AGP也是糖尿病患者健康教育的利器。《中國血糖監測臨床應用指南(2021年版)》指出，CGM可成為傳統血糖監測方法的有效補充[3]。

2 CGM評估血糖控制情況

CGM系統產生大量數據為糖尿病患者病情評估提供了極大便利，但如何從紛雜的數據中提取有效信息指導臨床工作，如何使其標準化則成了業界關注的焦點。2017年2月，國際糖尿病先進技術與治療大會(ATTD)成立了由臨床專家、研究人員及糖尿病患者組成的CGM技術專家組，定義了CGM數據中14個核心指標[4]作為病情評估標準。2019年專家小組對以上指標進行簡化，推薦了在臨床實踐中最有價值的10個核心指標，包括葡萄糖在目標范圍內時間(TIR)、高血糖時間(TAR)、低血糖時間(TBR)等[5](表2)，以指導CGM在臨床和科研工作中應用。TIR、TAR及TBR定義如下：TIR定義為24 h內葡萄糖在目標范圍(成人非妊娠狀態通常為3.9～10.0 mmol/L)的時間(用分鐘表示)或其所占的百分比(用%表示)[5]；TAR是指24 h內葡萄糖高于目標范圍(成人非妊娠狀態通常為>10.0 mmol/L)的時間(用分鐘表示)或其所占的百分比(用%表示)；TBR則定義為24 h內葡萄糖低于目標范圍(成人非妊娠狀態通常為<3.9 mmol/L)的時間(用分鐘表示)或其所占的百分比(用%表示)。

表2 TIR國際共識推薦的CGM標準化報告核心參數

TIR作為新興的血糖監測指標，近年來備受矚目。一項系統性綜述分析了18項關于TIR研究[6]發現TIR和HbA1c之間存在線性關系，TIR為70%與HbA1c為7%對應，TIR為50%與HbA1c為8%相對應，TIR每增加10%，HbA1c減少約0.8%。Beck等[7]對1型糖尿病(T1DM)人群中TIR與HbA1c的關系進行研究，結果顯示TIR每增加10%則HbA1c減少約0.5%。同時目前研究表明TIR與糖尿病微血管并發癥[8-10]、大血管并發癥[11-12]，妊娠結局[13-14]以及全因死亡及心血管死亡顯著相關。故《中國血糖監測臨床應用指南(2021年版)》指出：TIR可作為評估血糖控制的有效指標。目前推薦大多數T1DM及2型糖尿病(T2DM)患者的TIR控制目標為>70%，同時應強調控制目標的個體化，不同糖尿病人群的TIR、TAR 及TBR 的推薦控制目標[5]，見表3。

表3 不同糖尿病人群的TIR目標

3 CGM的臨床研究現況

目前循證學證據表明T1DM患者應用CGM可有效降低糖化血紅蛋白，避免低血糖發生，TIR明顯增加。盡管T2DM中應用CGM的證據稍顯單薄，但目前研究已證實CGM所帶來的臨床收益。對于糖尿病患者CGM可以提高糖尿病患者及家屬對于糖尿病治療的滿意度，并豐富了臨床醫師的經驗。

近期JAMA發表了一系列關于CGM的研究，簡單介紹如下：為了確定 CGM 對青少年和年輕的T1DM患者血糖控制的影響，2018年和2019年5月，Laffel等[15]對美國14家醫療機構HbA1c在7.5%到10.9%，年齡在14～24歲的153例T1DM患者進行為期26周的CGM或傳統血糖監測的隨機對照研究，研究提示：與標準血糖監測相比，CGM組高血糖/酮癥(CGM組1例，BGM組4例)略有減少，26周內HbA1c由8.9%下降到8.5%，HbA1c下降優于BGM組。Pratley等[16]則對美國60歲以上的203例T1DM患者進行了6個月的CGM或傳統血糖監測的隨機對照研究，結果提示2組的血糖控制差異無統計學意義，但CGM組低血糖事件有小幅下降(CGM組1例，BGM組10例)，差異有統計學意義。

Martens等[17]以僅應用基礎胰島素的T2DM患者為研究對象，將患者2∶1隨機分配到CGM(116例)或傳統血糖監測(59例)組，8個月后CGM組糖化血紅蛋白由基線9.1%降至8.0%，而BGM組則由9.0%降至8.4%，這提示CGM組HbA1c水平降低更為顯著。CGM組及BGM組中TIR分別為 59%和43%(P<0.001)。Karter等[18]學者對應用胰島素治療的糖尿病患者進行回顧性研究探討實時CGM的有效性。2014—2019年共41 753例糖尿病患者(T1DM為5 673例；T2DM為36 080例)參與了該研究，其中3 806例受試者接受了實時CGM干預，該組糖化血紅蛋白由8.17%降至7.76%，低血糖事件由5%降至3%，糖化血紅蛋白小于7%的比例明顯升高，因低血糖導致的住院和急診就診次數明顯減低。

越來越多的試驗證明CGM可改善糖尿病患者的預后，降低HbA1c，增加TIR，并減少低血糖事件的發生。基于以上的數據，英國國家優化衛生與保健研究院(NICE)[19]推薦所有的T1DM患者接受CGM的監測。目前大多數研究的受試者集中在T1DM患者及使用胰島素的糖尿病患者，而涉及口服降糖藥患者的研究很少。但近期CGM的研究已將研究人群擴展到透析的糖尿病患者、兒童糖尿病患者及其他原因導致的糖尿病患者。還有學者應用CGM對糖尿病患者飲食及精神狀況與血糖的關系進行評估。隨著CGM臨床研究數據的不斷增多，臨床試驗的深度和廣度進一步拓展，糖尿病患者的診治和科研水平將不斷地提高。

4 CGM的適用人群推薦

2022年版美國糖尿病學會(ADA)指南[20]擴大了CGM的具體適用人群，將CGM推薦給包括基礎胰島素在內的所有胰島素治療的成人。此外，新版ADA指南新增T2DM青少年患者納入推薦,并擴大了在糖尿病兒童中使用CGM的建議;對于CGM在其他特殊人群中的應用，指南同樣給出了推薦或討論(表4)。

表4 2022年ADA指南關于CGM適用人群的推薦和討論

《中國T2DM防治指南(2020年版)》[21]推薦CGM適用情況如下：(1)T1DM。(2)需要胰島素強化治療的T2DM患者。(3)在SMBG指導下使用降糖治療的T2DM患者，仍出現下列情況之一，具體包括：①無法解釋的嚴重低血糖或反復低血糖，無癥狀性低血糖、夜間低血糖；②無法解釋的高血糖，特別是空腹高血糖；③血糖波動大；④出于對低血糖的恐懼，刻意保持高血糖狀態的患者。(4)妊娠糖尿病(GDM)或糖尿病合并妊娠。(5)患者教育。

5 CGM的成本效益分析

衛生經濟學領域中通常應用增量成本效益(ICER)來評估新干預措施成本/效益。ICER定義為一種干預措施相對于另一種干預措施增加的成本與相對增加效果的比值，一般用為每多獲取一單位質量調整生命年(QALY)所需要增加的成本來表示。QALY是指干預后折算的剩余健康壽命年數。該指標受健康干預措施給患者帶來的生存質量與生存時間兩方面影響。若干預措施效果越好則其QALY值越高，該值是衛生經濟學領域研究中的重要指標。

目前全球已發表了多篇關于CGM的成本效益的研究[22-27]，總的來說結合整個生命周期考慮,CGM具有較高的成本效益。Wan等[22]使用來自DIMOND實驗的數據計算出ICER為每QALY 98 108美元，患者獲得0.54 QALY。類似研究得到的結果基本一致。而大部分增量成本可歸因于CGM成本(每年5 548美元)，而通過合理延長CGM設備使用時間以及隨著CGM設備更新所致設備成本降低，我們有理由相信CGM的ICER將會進一步下降。

CGM的使用可以降低糖尿病患者的急性并發癥發生率、延緩及減少微血管及大血管等慢性并發癥的發生，從而延長患者的壽命，增加QALY。Gomez等[28]對應用多次胰島素注射的T1DM患者進行研究，使用CGM組相對于自我血糖監測組第一次并發癥發生的時間延遲1.74年，糖尿病微血管病變延遲4.5年，預期壽命增加3.51年，QALY增長值為3.81。加拿大的一項研究[26]展示了CGM在T1DM患者中低血糖方面的獲益，應用CGM較自我血糖監測可使低血糖事件發生率降低50%～70%，QALY增加了3.35。Roze等[29]對使用胰島素泵治療的T1DM患者進行研究得到的結論與上述試驗一致，CGM延長患者預期壽命1.03年，QALY增加0.76。對于T2DM患者應用CGM設備所帶來的收益能否抵消應用CGM設備的支出仍需進一步分析，其成本效益尚需進一步探討。國外數據表明T1DM患者使用CGM其效益高于成本，但我國尚缺乏這一方面的研究，但從醫療決策方面來說，CGM若能納入醫保，能為更多患者帶來更全面的血糖監測，從而制定更為有效的診療方案。

6 CGM存在的問題及未來發展方向

雖然CGM應用有其獨特優勢，但目前臨床實際應用仍不盡如人意。目前我國CGM技術尚不成熟，CGM普及率并不高；大部分地區仍未將CGM納入醫保報銷范圍，限制了CGM的應用范圍。建議加強科研合作及新材料、新技術的開發，降低設備成本費用。如能增加對糖尿病管理的資金投入，將CGM納入醫保范圍，降低患者使用CGM的門檻，則能惠及更多患者，有效地提高糖尿病患者血糖管理水平，建立新的糖尿病患者管理模式，對于改善糖尿病患者的預后及減少糖尿病患者遠期的醫療負擔可能有所裨益。此外，CGM的安裝、使用較自測血糖儀操作更為復雜，CGM探頭導致皮膚不良反應也有相關報道[30-31]，因此在CGM使用前應對患者及家屬進行充分有效的培訓，同時為長期使用CGM產生的問題建立及時有效的解決渠道。需要強調的是，在CGM使用期間，采用血糖儀自測血糖仍然具有重要意義，例如，在CGM提示低血糖，患者出現低血糖相關癥狀，或患者自身癥狀與CGM血糖監測值不匹配時，行毛細血管血糖檢測能幫助我們確定血糖的情況以指導進一步的臨床決策。

隨著CGM技術不斷地提高，目前已開發出葡萄糖監測和胰島素輸注的閉環系統裝置，甚至已經出現整合軟件的自動化醫療系統(人工胰腺)，可滿足糖尿病患者自我管理的需要。最簡單的“人工胰腺”閉環胰島素系統擁有胰島素自動釋放功能，并通過“低葡萄糖暫停系統”和“預測性葡萄糖管理系統”指導胰島素輸注：即當CGM傳感器監測的葡萄糖或CGM算法預測傳感器監測的葡萄糖可能會低于指定閾值時暫停胰島素泵輸注[32]來實現“人工胰腺”的作用。未來葡萄糖監測和胰島素輸注的閉環系統將不斷突破創新，其發展可能會借鑒前沿光學、納米科學、信息技術等領域的新技術，性能更為優異，植入型葡萄糖傳感器件的準確性更高，CGM設備體積更小、更便攜，操作更為簡單，與多種媒介互為交互，設備的性價比更佳。此外，可互操作的設備和數據管理平臺也應為用戶創建個性化閉環生態系統，提供更為靈活的服務。微創及非入侵式血糖監測方法的不斷進步必將為患者帶來更為舒適的血糖監測體驗。不斷進步的科技促進CGM設備逐步完善，進一步提高的CGM準確性、靈敏性和便捷性，幫助糖尿病患者獲得更為精確的血糖監測和更好的治療前景。