早期使用托伐普坦減低老年急性心力衰竭患者腎功能惡化

尹巧香，徐珊，張偉，靳英，段景琪，曹艷杰

空軍特色醫學中心(原空軍總醫院)老年醫學科，北京 100142

急性心力衰竭(AHF)是65歲以上老年人住院的主要原因之一，且6個月內再住院率約為50%，5年病死率高達60%[1]。老年AHF患者預后較差，與老年患者合并癥多，如合并慢性腎功能不全或慢性肺病相關[2]。大多數AHF患者住院是由于液體潴留肺淤血嚴重而出現的呼吸困難等癥狀，而袢利尿劑通常是改善充血癥狀的首選用藥。然而，服用袢利尿劑有其不良反應。除電解質紊亂外，更困擾醫生的是利尿劑抵抗和腎功能惡化(WRF)[3]。托伐普坦是一種選擇性血管升壓素V2受體拮抗劑，促進腎臟自由水地排泄而不導致低鈉血癥，不激活神經-體液反應而不改變腎血流動力學[4]。治療時間的早晚直接影響心力衰竭患者的預后[5]。研究表明，早期口服托伐普坦可改善急性心力衰竭患者的癥狀和體征，且無嚴重事件發生[6]。然而，目前少有研究評估老年AHF患者早期應用托伐普坦的有效性和安全性，特別是老年AHF患者普遍合并慢性腎功能不全(CKD)的情況下。因此，本研究旨在評估早期使用托伐普坦治療對伴有慢性腎功能不全的老年AHF患者的有效性和安全性，明確早期使用托伐普坦是否能有效保護患者的腎功能。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年7月至2021年7月住空軍特色醫學中心(原空軍總醫院)的102例AHF合并CKD的老年患者資料,并且在住院期間使用托伐普坦超過2 d。其中，男80例，女22例；年齡(84.6±7.4)歲；根據使用托伐普坦治療時間的早晚分為住院6 h內使用托伐普坦(治療組，49例)，和住院48 h后使用托伐普坦(對照組，53例)。2組患者的年齡、性別、體重指數及共患疾病如高血壓、糖尿病、心房顫動等差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)年齡≥65歲；(2)AHF的診斷標準符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]，AHF診斷至少包含以下2種臨床體征：呼吸困難、端坐呼吸、肺部濕性啰音、下肢水腫或頸靜脈擴張；(3)腎功能不全采用改良簡化MDRD方程的估算的腎小球濾過率(eGFR)的評估公式[7]，腎功能不全被定義為eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2。排除標準：接受血液透析和腹膜透析的患者；低血容量；高鈉血癥(血清鈉>145 mmol/L)；急性冠脈綜合征及任何生命支持治療的患者。

1.3 治療方法 根據心力衰竭治療指南，2組患者均進行了規范化治療，包括使用袢利尿劑(呋塞米或者托拉塞米)、醛固酮受體拮抗劑螺內酯、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或者血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑等。使用托伐普坦的初始劑量通常為3.75 mg/d 或7.5 mg/d，由主管醫生綜合患者臨床癥狀和生化指標增減利尿劑。

1.4 觀察指標 主要終點是2組患者住院期間WRF的發生率、全因死亡率和住院時間。觀察的次要終點是使用托伐普坦治療1周后體重的變化以及使用托伐普坦的劑量。此外，還比較了2組患者使用托伐普坦治療1周后的每日平均尿量、血壓、血清鈉、B型鈉尿肽(BNP)、血肌酐(SCr)等。WRF被定義為SCr在初次檢測的水平上增加超過26.5 μmol/L或SCr在初次檢測的基線水平上增加超過25%[1]。

2 結果

2.1 研究人群基線資料 2組患者均使用袢利尿劑(呋塞米或者托拉塞米)，平均劑量是20～40 mg/d；將近一半的患者使用醛固酮受體拮抗劑螺內酯20 mg/d；78%的患者使用ACEI或者ARB藥物。2組患者在心力衰竭的藥物治療方面差異無統計學意義(P>0.05)。治療組42例(85.71%)美國紐約心臟病學會(NYHA) Ⅲ、NYHA Ⅳ級，對照組39例(73.58%)NYHA Ⅲ、NYHA Ⅳ級，2組患者心功能差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 托伐普坦治療1周后臨床結果 2組患者均達到體重減輕、尿量增加的臨床效果。與對照組比較，治療組體重明顯減輕[(3.31±1.80)kg，(2.46±1.92)kg，t=-2.302,P=0.023]，尿量明顯增加[(2 965.00±1 022.00)mL/d，(2 428.20±1 078.00)mL/d，t=-2.576,P=0.012]，差異有統計學意義,見表1。2組患者血壓、血清鈉、 BNP、SCr等差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 老年AHF合并CKD患者使用托伐普坦治療1周后臨床情況

2.3 使用托伐普坦治療的主要臨床終點 與對照組比較，治療組WRF發生率顯著減少[2例(4.08%)，14例(26.42%)，χ2=9.602,P=0.002];全因死亡率顯著減少[4例(8.16%)，12例(22.64%)，χ2=4.035,P=0.045]。見表2。

表2 老年AHF合并CKD患者使用托伐普坦治療主要臨床終點

3 討論

本研究結果表明，早期使用托伐普坦治療可減少伴有慢性腎功能不全的老年AHF患者WRF的發生率，從而有效保護腎功能，降低全因死亡率。與有關研究結果一致[8-9]。雖然托伐普坦良好利尿作用的病理生理機制推測可能是由于泮利尿劑和托伐普坦在利尿機制上的不同。首先，研究表明泮利尿劑可出現時間依賴性的利尿劑抵抗[10]；長期服用泮利尿劑的患者，其有效性隨著時間的延長而逐漸減弱；第二，泮利尿劑必須與血漿白蛋白結合并輸送到腎臟近端小管以發揮利尿作用，老年AHF患者常見的低白蛋白血癥可能導致泮利尿劑的利尿反應不良。第三，通過有機酸轉運體主動轉運泮利尿劑進入腔內是它們發揮作用所必需的，然而轉運蛋白可被內源性有機陰離子所抑制。與呋塞米相比，托伐普坦通過抑制精氨酸加壓素對血管升壓素-2受體的激活，阻斷V2受體介導的腎臟水重吸收，可能是腎功能受損的AHF患者服用托伐普坦后利尿反應改善的原因之一。

然而，一個需要進一步考慮的問題是，臨床治療老年心力衰竭患者困難可能與老年人特有的臨床特征相關。以往的研究報道，老年患者更容易罹患慢性腎病、貧血、心房顫動和阻塞性肺病等[2]。此外，由于合并腎功能不全、認知功能障礙等導致的藥物依從性不良，可能與指南推薦的β-受體拮抗劑、ACEI或ARB藥物、他汀類藥物用量不足有關[11]。這些因素可能增加患者住院死亡風險或延長住院時間。本研究發現，患者入院后早期使用托伐普坦，并與常規的泮利尿劑相結合，可以相對縮短患者住院時間。

本研究發現，老年AHF患者早期使用托伐普坦不會引起電解質異常、低血壓，也不會增加WRF發生率，即使在合并慢性腎功能不全的情況下。在本研究中，WRF的發生率在研究組和對照組患者中分別為4.08%和26.42%。有研究[12]顯示，在90歲高齡患者中使用托伐普坦是安全有效的。早期使用托伐普坦降低WRF發生率的可能原因：首先，在本研究中，使用低劑量(平均7.5 mg)和短時間(平均7 d)的托伐普坦可能對腎功能沒有影響。先前的研究表明，較高劑量的泮利尿劑增加了利尿劑抵抗[9-11]。因此，早期聯合托伐普坦和泮利尿劑意味著泮利尿劑的量不需要增加。其次，最近提出腎淤血是WRF發展的主要決定因素，并提出腎灌注受損理論[13]。在治療急性心力衰竭的過程中，使靜脈淤血盡快消除而不發生血管內脫水是預防WRF的關鍵。理想情況下，托伐普坦同時減少細胞外和細胞內液體，以排除游離水。因此，它在保持血管體積的同時去除游離水，通過減少血管內脫水和過度低血壓的發生來最小化WRF的發展。

綜上所述，早期使用托伐普坦治療老年急性心力衰竭患者是安全有效的，即使在合并慢性腎功能不全的情況下，也能顯著減少患者腎功能惡化發生率，降低全因死亡。