維奈克拉聯合阿扎胞苷與地西他濱聯合DAG/IAG方案治療新診斷急性髓系白血病的效果比較

阮敏，龍章彪，黃震琪，吳煒，梁興林，梁莉，曾慶曙

安徽醫科大學第一附屬醫院血液科，合肥 230022

維奈克拉是抗凋亡蛋白B細胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)的選擇性小分子抑制劑。阿扎胞苷是一種同時具有針對 DNA及RNA雙重作用的去甲基化藥物，多項臨床研究肯定了此2種藥物聯合治療老年急性髓系白血病(AML)的有效性及安全性[1-3]。地西他濱(DAC)聯合預激方案(DAG/IAG)為指南推薦用于不適合標準化療的患者[4]。目前對于上述2種治療方案的療效及不良反應比較未見文獻報道，本研究回顧性分析維奈克拉聯合阿扎胞苷與DAC聯合DAG/IAG方案治療新診斷不適合標準化療的AML病患者，比較2組臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月至2022年3月在安徽醫科大學第一附屬醫院新診斷的40例AML患者的臨床資料。所有患者均行骨髓細胞形態學、免疫分型、染色體等相關檢查，該疾病的診斷、療效及預后判斷標準參照第3版《血液病診斷及療效標準》[5]。本研究通過安徽醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審批(編號:PJ2022-03-33)。其中21例患者采用DAC聯合DAG /IAG方案治療為A組，另19例患者應用維奈克拉聯合阿扎胞苷方案治療為B組。

1.1.1 A組臨床資料 AML患者21例，男性9例，女性12例；年齡41～69(58.7±7.3)歲；年齡<60歲10例，≥60歲11例。按FAB分型：M1型1例，M2型11例[其中1例為骨髓增生異常綜合征(MDS)轉化]，M4型2例，M5型7例(其中1例為MDS轉化)。

1.1.2 B組臨床資料 AML 患者19 例，男性9例，女性10例；年齡52～68(61.8±4.8)歲；年齡<60歲5例，≥60歲14例。按FAB分型：M2型5例，M4型1例，M5型12例(2例為MDS 轉化)，M6型1例。

1.2 治療方案

1.2.1 A組方案 采用低劑量的DAC聯合DAG/IAG方案。DAC(江蘇正大天晴藥業股份有限公司生產)每日20 mg/m2，靜脈滴注，第1～5天。伊達比星[Actavis Italy S.P.A(意大利)生產]每天10 mg，靜脈滴注，隔天1次，共2～4次；或柔紅霉素(瀚暉制藥有限公司生產)每天20～30 mg/m2，靜脈滴注，隔天1次，共4次；阿糖胞苷(國藥一心制藥有限公司生產)10～20 mg/m2，皮下注射，每12 h 1次，連用7～14 d；重組人粒細胞刺激因子(杭州九源基因工程有限公司生產)300 μg，1次/d，皮下注射，白細胞>20×109/L停用。

1.2.2 B組方案 采用阿扎胞苷[Baxter Oncology GmbH(德國)生產,注射劑100 mg/瓶]+維奈克拉片[Abbvie Ireland NL B.V(愛爾蘭)生產,100 mg/片]方案。第1療程維奈克拉片第1天100 mg、第2天200 mg、第3～28天400 mg，口服，1次/d;阿扎胞苷75 mg/m2,1次/d，第1～7天皮下注射，28 d為1個療程；其后所有療程，阿扎胞苷同前，維奈克拉片從第1天起即400 mg開始口服，療程28 d。

上述40例患者均經過1個療程化療后根據骨髓細胞學結果及流式微小殘留病(MRD)評估療效，有效者[即完全緩解(CR)或部分緩解(PR)]重復原方案化療;無效者不再重復原方案。獲得完全緩解的患者，根據危險度分層進行鞏固治療或造血干細胞移植。

1.3 支持治療 化療期間給予止吐、護胃、水化、堿化、保肝、保腎、防止腫瘤溶解綜合征發生；按標準成分輸注血制品、白蛋白等;感染時行病原學及影像學檢查，及時使用廣譜抗生素。

1.4 療效標準 參照第3版《血液病診斷及療效標準》[5]。根據患者臨床表現、外周血象和骨髓象將療效分為CR、PR及未緩解(NR)。CR+PR為總有效率(OR)。

2 結果

2.1 基線資料比較 2組患者在基線年齡、性別、初診時的白細胞、血紅蛋白、血小板、危險度分層、原始細胞數、丙氨酸氨基轉移酶、白蛋白、乳酸脫氫酶、血鉀、血鈣、肌酐、纖維蛋白原、纖維蛋白原降解產物(FDP)、D-二聚體等方面差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.2 誘導緩解療效比較 2組間療效比較：A組中，28.57%(6/21)患者達CR，33.33%(7/21)患者達PR，38.09%(8/21)患者達NR。B組中，57.89%(11/19)患者達CR，31.58%(6/19)患者達PR，10.53%(2/19)患者達NR。在誘導緩解治療中，2組間療效差異無統計學意義(P=0.079)。A組中，61.90%(13/21)患者達OR，38.09%(8/21)患者達NR。在B組中，89.47%(17/19)患者達OR，10.53%(2/19)患者達NR。在誘導緩解治療中，B組優于A組，2組間OR差異有統計學意義(P=0.044)。

2.3 不良反應分析 2組不良反應方面，主要是骨髓抑制、感染及出血。A組患者中，所有患者均出現骨髓抑制，包括白細胞、血小板及血紅蛋白的減低。與A組相似，B組患者大多數出現骨髓抑制，94.74%(18/19)白細胞減低，100.00%(19/19)血小板減低，100.00%(19/19)貧血。A組中90.48%(19/21)患者出現感染，感染部位多為肺部52.38%(11/21)。B組中57.89%(11/19)例患者出現感染，較多感染部位為肺部，達36.84%(7/19)。出血方面，A組患者9.52%(2/21)出現腦出血、9.52%(2/21)出現消化道出血；B組5.26%(1/19出現腦出血，未出現消化道出血。2組中常見的不良反應為胃腸道反應，包括嘔吐、腹瀉、便秘。其他相對罕見不良反應包括低鉀血癥與心律失常，多為輕微不良反應。2組不良反應進行比較，A組不良反應發生率略高于B組，但差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4 無進展生存比較 在隨訪期內，A組患者95.24%(20/21)疾病進展，中位無進展生存期5個月，1年PFS率15.38%。B組患者31.58%(6/19)進展，1年PFS率58.56%。B組間無進展生存期優于A組，2組間差異有統計學意義(P=0.044)。見圖1。

圖1 A組與B組患者無進展生存期比較

2.5 總生存率比較 在隨訪期內，A組患者33.33%(7/21)存活，中位生存期10個月，1年總生存率36.97%。B組患者73.68%(14/19)存活，隨訪期間中位生存期未達到，1年總生存率62.01%。中位生存期、1年總生存率B組均優于A組，但2組間差異無統計學意義(P=0.327)。見圖2。

圖2 A組與B組患者總生存率比較

3 討論

維奈克拉是一種強效口服Bcl-2選擇性抑制劑，能與Bcl-2家族蛋白的BH3結構域結合，抑制Bcl-2蛋白的表達，激活內源性線粒體凋亡通路，從而使腫瘤細胞快速凋亡。多項研究表明維奈克拉對不適合傳統化療的老年AML患者具有抗腫瘤活性和可耐受的安全性[6-10]。對于不符合強化化療條件的老年AML患者，NCCN臨床實踐指南推薦使用維奈克拉和阿扎胞苷治療作為新的治療標準[11]。隨著白血病檢測技術的進步，尤其二代測序技術的發展，DNA甲基化相關基因突變在AML發病檢測中的作用越來越受到重視[12]。對體能狀態較差的AML患者，不適合標準或強化療方案，國內多個臨床中心探索采用DAC聯合小劑量化療，結果提示療效提高、不良反應降低。Dinardo等[3,13]進行了2項多中心臨床試驗，顯示維奈克拉聯合阿扎胞苷治療初診老年AML，起效快、緩解率高。在高危患者中，CR率為60%；中位生存期為17.5個月，且安全、耐受性好。阿扎胞苷或地西他濱單藥治療的應答率較低(10%～50%，包括血液學改善)，需要3.5～4.3個月才能達到最佳反應，且不能治愈，中位總生存期小于1年。Yamada等[14]首先設計小劑量阿糖胞苷(Ara-C)、阿克拉霉素(Acla)與G-CSF聯合的方案(CAG)預激方案，用于治療初治、復發和難治性老年AML患者，在臨床上取得了令人滿意的療效。研究顯示，G-CSF受體幾乎在所有AML細胞表達，G-CSF能募集AML細胞進入S期，從而提高S期特異性藥物Ara-C的療效，故G-CSF能有效增強小劑量Ara-C對髓系白血病細胞的誘導凋亡及分化作用，而Acla和Ara-C一樣在低濃度時具有誘導分化的作用[15]。目前國內管俊等[16]、張金燕[17]報道DAC聯合減量的IAG/HAG，客觀緩解率最高為84.62%，最低為54.17%，可能與入組病例疾病狀態、治療方案不完全相同有關[18]。但目前對于維奈克拉聯合阿扎胞苷與傳統的DAC聯合DAG/IAG方案療效及安全性比較，尚無報道。

本研究中，分別采用維奈克拉聯合阿扎胞苷方案(B組)和地西他濱聯合DAG /IAG方案(A組)治療新診斷不適合標準化療的AML患者，所有患者在基線年齡、性別比例、初診時的白細胞、血紅蛋白、血小板、危險度分層等方面差異均無統計學意義(P>0.05)。在誘導緩解治療中，B組緩解病例數大于A組，2組間差異有統計學意義。P值接近于0.05。在隨訪期內，無進展生存B組優于A組，但2組間總生存期差異無統計學意義；顯示B組在治療緩解上有優勢，且可獲得更優的無進展生存，但并未轉換成長期生存優勢，故而需要思考維奈克拉聯合阿扎胞苷方案治療AML是否能長期使用，后期治療過程中是否需更換治療方案需進一步探討。

藥物安全性方面，2組不良反應均是骨髓抑制、感染及出血。幾乎所有患者都發生血液系統不同程度的白細胞減少、血小板減少、貧血等。2組發生感染部位最多為肺部，但沒有出現嚴重肺部感染導致死亡病例。B組感染例數較A組少，感染不良反應更小。較嚴重的不良反應為腦出血、消化道出血，化療后血小板極度減低，重要臟器出血為化療導致死亡的嚴重并發癥，2組病例中出現腦出血經血制品輸注度過危險期，故化療期間血制品輸注至關重要，減少嚴重出血亦是治療成功的關鍵。2組中常見的不良反應為胃腸道反應，包括嘔吐、腹瀉、便秘。腫瘤溶解綜合征在2組中均未出現。2組化療不良反應與總體研究人群的安全性數據一致，沒有發現與白細胞減少相關的嚴重不良事件[19-20]。

綜上所述，本研究認為維奈克拉聯合阿扎胞苷應用于新診斷AML的老年患者以及身體狀態無法耐受標準化療的年輕患者與DAC聯合DAG/IAG相比較療效更優，安全性好，值得臨床推廣應用。