血清甲狀腺激素水平對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者凝血功能的影響

黎濤峰，吳 斌，招軒娜*（.廣東醫科大學，廣東湛江 5403；.廣東醫科大學附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，廣東湛江 5400）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）常見的合并癥有心血管疾病、焦慮與抑郁等[1]，甲狀腺功能異常是經常未被充分認識的COPD 合并癥[2]。有文獻報道甲狀腺激素減少可增加機體血栓狀態，尤其是靜脈血栓形成和肺血栓栓塞[3]，但也有學者認為明顯甲狀腺功能亢進患者的凝血功能紊亂也傾向于高凝狀態[4-5]；由于COPD 患者普遍存在高凝狀態[6]，作為COPD 共病的甲狀腺功能異常，其對COPD 患者凝血功能是否有影響目前相關研究較少。本研究通過回顧性分析慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者甲狀腺功能異常和凝血功能情況，了解兩者關系，旨在為AECOPD 患者凝血功能的研究提供依據。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

2018 年1 月至2021 年6 月廣東醫科大學附屬醫院呼吸與危重癥醫學科收治的140 例AECOPD 患者，均符合以下納排標準。納入標準：（1）符合AECOPD診斷標準[7]，存在慢性咳嗽、咳痰、喘息等呼吸道癥狀，吸入支氣管擴張劑后FEV1/FVC＜70%[8]，并有呼吸困難和咳嗽加重、痰量增多或性狀改變（黃膿痰），伴或不伴發熱，需要調整用藥方案或住院治療，同時排除其他可能引起上述癥狀改變的原因；（2）年齡大于40 歲。排除標準：（1）支氣管哮喘的患者；（2）合并肺結核、支氣管擴張、間質性肺病，或近6 個月內行肺部手術治療的患者；（3）近5 年內有新發腫瘤病史，不論是否有治療、復發或轉移；（4）正在參與其他臨床試驗的患者；（5）妊娠或哺乳期婦女；（6）合并有甲狀腺器質性疾病的患者；（7）近3 個月內有服用胺碘酮等影響血清甲狀腺激素水平的藥物；（8）合并有血液系統、免疫系統疾病，嚴重心腦血管疾病，或肝腎功能衰竭、膿毒血癥、感染性休克的患者；（9）近14 d 內有服用抗血小板或抗凝藥物的患者。根據血清甲狀腺激素水平分成兩組，其中AECOPD 合并甲狀腺功能正常者為對照組，AECOPD 合并甲狀腺功能異常者為觀察組。對照組中，男70 例，女21 例，平均年齡（70.01±10.08）歲；觀察組中，男34 例，女15 例，平均年齡（71.10±10.10）歲。兩組患者在性別、年齡方面的差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 記錄患者的年齡、性別、身高、身體質量、吸煙史、近1 年急性加重情況、住院時長、有無合并下肢靜脈血栓及肺栓塞等情況。

1.2.2 甲狀腺激素測定 慢性阻塞性肺疾病急性加重患者于入院后次日清晨6 點空腹采血，抽取靜脈血5 mL，將血標本置于37 ℃水中30 min，離心機工作轉速為3 000 r/min 的環境下進行離心處理，使用羅氏Cobas601 免疫分析儀檢測血清甲狀腺激素水平，包括：游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）。廣東醫科大學附屬醫院FT3、FT4、TSH 正常參考值范圍：FT3 2.3～6.8 pmol/L，FT4 10～23.5 pmol/L，TSH 0.34～4.0 mIU/L。

1.2.3 肺功能測定 所有研究對象均采用德國耶格MasterScreen PFT System 肺功能儀進行肺功能檢查，按照中華醫學會呼吸病學分會發布的《肺功能檢查指南》執行規范操作。記錄患者第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）及第1 秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）。

1.2.4 血常規、凝血及其他指標檢測 全部研究對象均于住院后第2 天清晨抽取空腹時靜脈血，標本均送至檢驗科，采用全自動血細胞分析儀XN-3000 測定血液中白細胞計數（WBC）、中性粒細胞比例（NE）、血紅蛋白（HB）、血小板計數（PLT）、平均血小板體積（MPV）、血小板體積分布寬度（PDW）。采用STA-RMAX 自動血凝儀測定凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）。

1.3 統計學處理

采用SPSS 25.0 軟件進行統計學處理。計量資料符合正態分布的用表示，采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的用中位數（四分位數間距）表示，采用Wilcoxon 秩和檢驗。計數資料用頻數或百分比表示，采用χ2檢驗或校正χ2檢驗。符合正態分布的連續變量相關性分析采用Pearson 相關分析，分類變量和不符合正態分布的變量用Spearman 相關分析。檢驗水準均為雙側，α=0.05。

2 結果

2.1 一般資料

兩組患者在年齡、性別方面差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組住院時間顯著長于對照組，合并下肢靜脈血栓、肺栓塞的發生率明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者在身高、身體質量、吸煙史、急性加重次數等方面的差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 一般資料在兩組間的比較

2.2 血常規指標

觀察組的WBC、NE 高于對照組（P＜0.05），其余指標在兩組間的差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組血常規指標的比較

2.3 肺功能

觀察組的FVC、FEV1低于對照組（P＜0.01 或0.05）。FEV1%pred 在兩組的差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組肺功能指標的比較

2.4 甲狀腺激素與肺功能指標的相關性分析

AECOPD 患者FT3、TSH 與FVC、FEV1、FEV1% pred 均呈正相關（P＜0.01 或0.05）。其余指標之間的相關性不成立（P＞0.05），見表4。

表4 AECOPD 患者甲狀腺激素與肺功能指標的相關性分析

2.5 凝血功能

觀察組血清FIB、D-D 水平高于對照組（P＜0.05），其余指標在兩組間的差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組凝血功能指標的比較

2.6 甲狀腺激素與凝血指標的相關性分析

AECOPD 患者FT3 與血清FIB、D-D 均呈負相關（P＜0.01 或0.05）；TSH 與FIB 呈負相關（P＜0.01），見表6。

表6 AECOPD 患者甲狀腺激素與凝血指標的相關性分析

3 討論

COPD 患者容易出現凝血功能紊亂，其高凝狀態的可能機制主要包括慢性缺氧、炎癥反應、活動耐力下降、長期臥床休息等方面，過程涉及多種凝血因子水平的變化，使凝血、抗凝平衡被打破，導致機體出現高凝狀態和靜脈血栓栓塞的風險增加。總之，COPD 患者出現高凝狀態的機制較為復雜，目前尚無確切定論。近年來，有研究發現甲狀腺激素與機體的凝血功能密切相關[3-4]。因此，本研究選取2018-2021 年期間就診的140 例AECOPD 患者進行分析，在比較甲狀腺功能異常和甲狀腺功能正常組臨床特征差異的同時，探討AECOPD患者凝血功能與血清甲狀腺激素水平的相關性。

本文分析比較對照組和觀察組的一般資料、血常規、肺功能等相關指標，組間年齡、性別、身高、身體質量、吸煙史等指標差異均無統計學意義（P＞0.05），而相對于對照組，觀察組患者的住院時長、白細胞計數、中性粒細胞比例明顯增加（P＜0.05）。這說明合并甲狀腺功能異常的AECOPD 患者，其感染癥狀較重，住院治療的時間明顯增加，提示甲狀腺功能與AECOPD 患者急性炎癥反應狀態和病情有聯系，此與國內學者的研究結論相似[9]。在肺功能方面，我們的研究結果顯示，觀察組的FVC、FEV1低于對照組（P＜0.01 或0.05）。相關性分析顯示，AECOPD 患者血清FT3、TSH 與FVC、FEV1、FEV1%pred 均呈正相關（P＜0.01 或0.05），與高鋒的研究結果相一致[10]。Huang 等[11]也得出FT3、TSH 與FEV1%pred 呈正相關的結論。這說明隨著甲狀腺激素水平的降低，AECOPD 患者肺功能越差，氣道阻塞的嚴重程度與血清甲狀腺激素水平密切相關。有學者發現甲狀腺功能減退可導致AECOPD 患者呼吸肌無力[12]。因此，甲狀腺激素減少間接導致了AECOPD 患者肺泡低通氣，加重低氧血癥和高碳酸血癥。

在凝血功能方面，本文結果顯示，AECOPD 合并甲狀腺功能異?；颊呦轮o脈血栓和肺栓塞的發生率、FIB 和D-D 水平明顯高對照組（P＜0.05）。我們知道，血清D-D 是纖溶系統激活和纖維蛋白降解的分子標志物，其含量的增加提示體內可能存在血栓形成，可作為反應體內高凝狀態及纖溶亢進的標志[13]，有助于肺栓塞、急性心肌梗死、彌散性血管內凝血（DIC）等血栓性疾病的早期診斷[14]。而FIB 是凝血級聯的重要組成部分，也是影響血液黏度和血流的重要決定因素。在臨床和流行病學研究的基礎上，FIB 水平升高可作為冠狀動脈、大腦和周圍血管疾病血栓形成的獨立危險因素已經得到證實[15]。因此，AECOPD 合并甲狀腺功能異常與高凝狀態密切相關，其發生靜脈血栓的風險明顯增加。為進一步研究甲狀腺激素對AECOPD 患者凝血指標的影響，我們分析了FT3、FT4、TSH 水平與凝血功能指標的相關性，結果顯示，AECOPD 患者血清FT3 與FIB、D-D 均呈負相關（P＜0.01 或0.05），TSH 與FIB 呈負相關（P＜0.01），這與韓京旭等[16]的研究結果一致。國外Erem[17]也發現，甲狀腺功能減退時機體存在高凝狀態，血漿FIB、血管性血友病因子（VWF）、凝血因子VII（FVII）、凝血因子VIII（FVIII）、凝血因子X（FX）和凝血酶激活的纖溶抑制劑（TAFI）水平增加。此外，Chadarevian 等[18]的研究表明，甲狀腺激素水平與血漿纖維蛋白原呈負相關。國內劉麗君等[19]的研究結果也顯示，FT3 與FIB 呈負相關。本文結果均與上述研究結果相一致，提示AECOPD 合并甲狀腺激素水平降低的患者，其FIB、D-D 水平明顯升高，甲狀腺激素水平降低與AECOPD 患者高凝狀態密切相關，患者發生靜脈血栓栓塞的風險顯著增加。相反，甲狀腺激素水平升高的患者更容易有出血傾向。因此，靜脈血栓栓塞的高風險表現在甲狀腺激素水平降低的患者。此外，我們的研究還發現，血清TSH 與FIB 呈負相關。既往也有學者認為血清TSH 與血漿纖維蛋白原水平之間存在獨立關系[20]，即TSH 對凝血功能的影響與FT3、FT4 無關，TSH 降低是血漿纖維蛋白原水平升高的獨立危險因素，已有證據表明低TSH水平與血栓形成相關[21]。我們的研究沒有發現FT4 與AECOPD 患者凝血指標有相關性，可能是因為凝血功能相關指標受到較多因素的干擾，無法完全排除混雜因素對檢測結果的影響。

通過上述研究，我們發現，在AECOPD 期間檢測到的血清甲狀腺激素水平降低可能是靜脈血栓栓塞事件的一個有用的標志。甲狀腺激素影響COPD 患者凝血功能的機制可能如下：（1）血清甲狀腺激素減少可導致COPD 患者呼吸肌肉功能障礙，主要原因是神經肌肉傳遞和肌纖維相關蛋白的表達減少，引起呼吸肌無力，這會進一步加重患者的低氧血癥和高碳酸血癥[12]，而缺氧不僅會進一步損害血管內皮功能，還可能導致繼發性紅細胞增多，血液淤滯，黏度增加，引起高凝狀態和下肢深靜脈血栓形成[22]。（2）血清甲狀腺激素與氧化應激和炎癥有關[23]，我們的研究也發現AECOPD 合并甲狀腺功能異?；颊哐装Y指標明顯升高，而炎癥能夠誘導血栓的形成，在血栓和炎癥的發生發展過程中均伴隨著活性氧（ROS）的產生與氧化應激的損傷[24]。白細胞介素-1（IL-1）作為COPD 的炎癥因子，其基因表達受甲狀腺激素的調控，而IL-1 的刺激可觸發血栓前因子、超大VWF多聚體、組織因子以及粘附分子的產生[25-26]。（3）甲狀腺激素過量或不足直接或間接影響COPD 患者凝血細胞的功能、凝血因子的作用以及血黏度的變化[27]。（4）TSH 已被證明與內皮一氧化氮合酶、前列環素（PGI2）基因表達改變相關，其含量的減少可誘導內皮細胞功能障礙，以及其他的一些因素，提高了內皮細胞和血小板之間的相互作用，影響了COPD 患者的凝血[28]。

本研究的不足之處在于：首先，本研究為單中心研究，從醫院信息系統獲取的病例及臨床資料有限，我們沒有對甲狀腺功能異常的患者再進行細致的分組及更為全面的組間比較；同時，我們也未納入正常健康人群進行對照。其次，此為回顧性研究，無法完全排除混雜因素對實驗結果的影響，如疾病嚴重程度、合并癥等。最后，我們沒有對甲狀腺功能異常的患者進行隨訪對比，沒有動態研究甲狀腺激素水平對這些患者凝血功能的影響。在后期的研究中，我們可以動態監測血清甲狀腺激素水平，并加大樣本量，盡可能排除混雜因素，進一步探討甲狀腺激素與AECOPD 患者凝血功能的相關性及其深層次作用機制，以期為臨床用藥和治療提供參考依據。

綜上所述，血清甲狀腺激素與AECOPD 患者肺功能及預后有一定的關聯，其水平降低與AECOPD 患者高凝狀態密切相關。近年來，隨著甲狀腺功能檢測技術的發展，甲狀腺功能檢查結果對臨床診斷及治療的參考價值越來越重要。因此，AECOPD 患者應當積極篩查甲狀腺功能情況，監測血清甲狀腺激素水平的變化，此對早期積極預防靜脈血栓栓塞具有十分重要的意義。而對于甲狀腺功能減退的患者，他們發生血栓栓塞的風險明顯升高，雖然甲狀腺素治療對凝血功能參數的有益影響已被證實[17]，但這些患者是否需要早期補充甲狀腺激素，仍需要進一步的前瞻性研究加以驗證。