沙庫巴曲纈沙坦對射血分數下降心力衰竭患者心電圖的影響

方凌燕，黃海濤，陳 浩，陳秀婷，李亞欽，肖小月，李國華，李日行，陳 燦*（.廣東醫科大學附屬第二醫院心血管內科，廣東湛江 54003；.廣東醫科大學，廣東湛江 54000）

心力衰竭（HF）是一種由于心室充盈和/ 或射血功能受損而出現呼吸困難或用力受限臨床綜合征[1]。沙庫巴曲纈沙坦（ARNI）屬新型抗心力衰竭藥物，由纈沙坦及腦啡肽酶抑制劑組成，可同時抑制血管緊張素受體及腦啡肽酶。PROVE-HF 試驗表明，接受沙庫巴曲纈沙坦治療6 個月后，32% 的射血分數下降的心衰（HFrEF）患者的左心室射血分數（LVEF）提高至35%以上，12 個月后，62%的患者LVEF 提高至35%以上[2]。ARNI 對HFrEF 患者療效確切，但其對心室復極的影響尚缺乏研究。本研究對本院2020 年9 月至2021 年6 月收治的40 例行ARNI 治療的HFrEF 患者進行跟蹤隨訪6 個月，觀察ARNI 對HFrEF 患者左室復極的影響及心功能的改善情況，以期為HFrEF 的治療和ARNI 的應用提供臨床依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2020 年9 月-2021 年6 月在廣東醫科大學附屬第二醫院診治的HFrEF 患者為研究對象。入選標準：（1）所有患者治療開始前、治療6 個月后均完善超聲心動圖及心電圖檢查；（2）符合射血分數下降心力衰竭臨床診斷標準[2]；（3）用藥期間保證收縮壓 ≥95 mmHg，并可在1 個月內調至可耐受的最大劑量并維持的患者；（4）患者存在完整的臨床資料；（5）患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書，同意參加本研究并應用其臨床資料。排除標準：（1）合并肝、腎功能損害等嚴重系統疾病者；（2）用藥期間收縮壓＜95 mmHg，且在1 個月內不能調至可耐受的最大劑量并維持的患者；（3）依從性較差，不能配合者；（4）隨訪資料不完善者。入選80 例，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組40 例。觀察組、對照組的平均年齡分別為（68.8±9.2）、（69.5±9.3）歲，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者其他基線資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），詳見表1。本研究經過醫院倫理委員會批準（批準號：20200506-1）。

表1 兩組患者的基線資料比較 （例）

1.2 方法

1.2.1 對照組 給予常規抗心衰治療（包括螺內酯、β 受體阻滯劑）基礎上，給予培哚普利（施維雅制藥有限公司，國藥準字H20103382，規格：4 mg/片）口服，4 mg/次，1 次/d，連續治療6 個月。

1.2.2 觀察組 給予常規抗心衰治療（包括螺內酯、β受體阻滯劑）基礎上，未使用過ACEI 或ARB 藥物的患者，直接采用沙庫巴曲纈沙坦（Novartis Pharma Stein AG，國藥準字J20190001，規格：50 mg/片）口服；正在使用ACEI 或ARB 的患者，則在停止ACEI 藥物達36 h 或停用ARB 藥物后，轉換為沙庫巴曲纈沙坦口服，依據沙庫巴曲纈沙坦說明書推薦劑量及患者血壓情況，50 mg 或100 mg，2 次/d，療程同對照組。

1.3 觀察指標

1.3.1 左心功能 觀察對照組和觀察組治療前及治療后心功能指標NT-proBNP 及LVEF 值的變化，比較兩組患者的心功能差異。

1.3.2 心電圖 采用12 導聯心電圖機，由2 名中級職稱心電圖室醫師測量心電圖指標。對所有患者分別測量V2 導聯，以Q 波起點為QT 間期起點，無Q 波時以R 波起點為QT 間期起點，以T 波終點與等電位線的交點為QT 間期終點。測量指標包括QT 間期：Q 波起始至T 終點的間期；QTp 間期：Q 為起始至T 頂點的間期；Tp-Te 間期：為T 波頂點至T 波終點的時限；RR間期：相鄰2 個QRS 波群的間距。取4 個不同QRS-T波群測量值的平均值作為QT 值、QTp 值、Tp-Te 值及RR 值。計算QT/RR 斜率、校正后QT 間期（QTc，）以及Tp-Te/QTc 值。觀察比較兩組患者心電圖QT/RR 斜率、Tp-Te 間期和Tp-Te/QTc 值的差異。

1.4 統計學處理

選用SPSS 26.0 統計學分析軟件，采用t檢驗、χ2檢驗，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 左心功能

治療6 個月后，兩組患者NT-proBNP 均明顯下降，左室射血分數較治療前明顯升高，且觀察組LVEF 升高幅度高于對照組（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后NT-proBNP 和LVEF 值比較 （，n=40）

表2 兩組患者治療前后NT-proBNP 和LVEF 值比較 （，n=40）

△NT-proBNP =治療后NT-proBNP-治療前NT-proBNP；△LVEF=治療后LVEF-治療前LVEF；與同組治療前比較：aP＜0.01；與對照組比較：bP＜0.01

2.2 QT/RR 斜率

治療前，兩組患者QTp/RR 比較，差異無統計學意義（P=0.053）；治療6 個月后，觀察組QTp/RR 降低，差異有統計學意義（P＜0.05），對照組QTp/RR 未見明顯改變。詳見表3。

表3 兩組患者治療前后QT/RR 斜率比較（，n=40）

表3 兩組患者治療前后QT/RR 斜率比較（，n=40）

△QTp/RR=治療后QTp/RR-治療前QTp/RR；與同組治療前比較：aP＜0.01，bP＞0.05;與對照組比較：cP＜0.01

2.3 Tp-Te 間期和Tp-Te/QTc 值

治療前，兩組患者Tp-Te 間期和Tp-Te/QTc 值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療6 個月后，兩組患者Tp-Te 間期均明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05），且觀察組降低幅度高于對照組（P＜0.05）；治療后，觀察組Tp-Te/QTc 值降低（P＜0.05），對照組Tp-Te/QTc 值未見明顯改變。詳見表4。

表4 兩組患者治療前后Tp-Te 間期和Tp-Te/QTc 值比較 （，n=40）

表4 兩組患者治療前后Tp-Te 間期和Tp-Te/QTc 值比較 （，n=40）

△Tp-Te=治療后Tp-Te -治療前Tp-Te、△Tp-Te/QTc=治療后Tp-Te/QTc -治療前Tp-Te/QTc；與同組治療前比較：aP＜0.01，bP＞0.05；與對照組比較：cP＜0.01

3 討論

心力衰竭是一種全球性疾病，由于人口老齡化、心肌梗死后生存率提高以及心衰患者治療和生存率的改善，心衰患病率不斷上升。研究發現，在我國年齡大于35 歲的居民中，加權的心衰患病率為1.3%，即約有1 370 萬心衰患者[3]。在世界范圍內，心力衰竭的患者估計已經增加到2 300 萬人，其中大約50%的病例是HFrEF[4]。心衰患者典型表現為呼吸困難、疲勞、運動耐量降低、活動受限、踝關節腫脹等。而室性心律失常是心力衰竭的嚴重并發癥之一，對患者的身體健康具有重要的影響，嚴重情況下會發展為室撲或室顫，甚至死亡。因此，在心衰治療中，預防心律失常，特別是惡性室性心律失常尤為重要。

HFrEF 以改善臨床癥狀和生活質量，預防或逆轉心臟重構，減少再住院，降低死亡率為治療目標。近10年來，HFrEF 治療理念一路高歌、不斷更新，從“強心利尿擴血管”、到以β 受體阻滯劑與ACEI/ARNI 為基礎的神經激素抑制療法、再到醛固酮拮抗劑加入后的“金三角”，又到SGLT-2 抑制劑的“四架馬車”。ARNI 兼有ARB 和腦啡肽酶抑制劑的作用，PARADIGM-HF研究顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉使包括心血管死亡和心衰住院的主要復合終點風險降低20%，心臟性猝死減少20%[5]。

多項研究表明，沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低HFrEF 患者室性心律失常的發生率。De Diego 等[6]的研究表明，與ACEI/ARB 類藥物相比，沙庫巴曲纈沙坦可顯著減少持續性及非持續性室性心動過速的發作，降低ICD 電擊的次數。Martens 等[7]對151 人的回顧性隊列研究也發現相似的結果，應用沙庫巴曲纈沙坦可降低室速/室顫程度，減少ICD 干預。然而，也有研究表明ARNI 不能減少HFrEF 患者的室性心律失常的發生率。El-Battrawy 等[8]對127 名初次服用沙庫巴曲纈沙坦的HFrEF 患者進行了1 年的跟蹤研究，其中，59 名裝有ICD 的患者室性心律失常持續增加[室顫從27.6%增加到29.3%，室性心動過速（VT）從12%增加到13.8%，非持續性VT 從26.6%增加到33.3%]。這提示在超過12 個月的隨訪中，沙庫巴曲纈沙坦不能降低HFrEF 患者發生室性快速性心律失常的風險。沙庫巴曲纈沙坦可減少HFrEF 患者室性心律失常的發生，但初次服用會不會存在致心律失常的副作用，仍值得進一步探索。

心室復極時間與室性心律失常的發生密切相關，在心電圖上主要體現為QT 間期、心率校正的QTc、QTp/RR、T 波頂點至終點間期（Tpeak-Tend，Tp-Te）、T 波頂點至終點間期與QT 比值（Tpeak-Tend/QT，Tp-Te/QT）的變化，其中Tp-Te、Tp-Te/QT 是近些年新發現的預測惡性心律失常較有意義的心室復極化指標[9]。QT 間期和Tp-Te 間期都反映復極變化，兩者的區別是QT 間期代表了心肌細胞0、1、2、3 相電位變化，Tp-Te 間期只反映3 相快速復極的電位變化。QT/RR斜率可以有效預測異常心室復極動態變化，評估QT對心率變化的適應性，常作為檢測復極異常的方法[10]。有研究表明，QT/RR 斜率增加提示復極動力異常，且日間QT/RR 增高是慢性心力衰竭患者全因死亡率的獨立危險分層因素[11]。Tp-Te 間期作為反映心臟復極離散增大的心電指標，結合反映心臟復極延長的QT間期，計算Tp-Te/QT 比值，可無創、便捷、易重復觀察，并且可以避免心率和QTc 個體間差異的影響，是預測心律失常較為敏感的復極化指標，為臨床診療和預后提供有價值的信息[12]。

本研究結果證明，治療6 個月后，沙庫巴曲纈沙坦能有效提高患者LVEF（P＜0.05），顯著降低NTproBNP（P＜0.05），表明沙庫巴曲纈沙坦對HFrEF 患者療效顯著。此外與對照組相比，沙庫巴曲纈沙坦還能縮短HFrEF 患者心電圖的QT/RR 斜率、Tp-Te 間期以及Tp-Te/QTc（P＜0.05），因此能夠縮短心室復極時間，減少惡性心律失常的發生風險。但本研究中僅納入80例HFrEF 患者，樣本量較小，且觀察時間短，還有待臨床進行大樣本、多中心研究以深入探討沙庫巴曲纈沙坦在HFrEF 患者中對心室復極及惡性心律失常的影響，以獲得更為準確的研究數據。