木瓜苷對AA大鼠抗炎干預及細胞因子表達影響

周煒津 楊提昆 王億童 劉江濤 潘曉陽 趙雨鑫 王慧

【摘要】 目的：研究木瓜苷（glucosides of chaenomeles speciosa，GCS）對佐劑型關節炎（adjuvant arthritis，AA）大鼠的抗炎效果及對細胞因子表達的影響。方法：將40只雄性SD大鼠隨機分為正常組（8只）和造模組（32只），造模組建立AA大鼠模型。將造模成功的AA大鼠隨機分為模型組、GCS低、中、高劑量組，每組8只。在實驗第14天，對GCS低、中、高劑量組（30、90、120 mg/kg）AA大鼠連續灌胃給藥21 d。測定大鼠關節腫脹程度、關節炎炎癥評分、脾臟分數和胸腺分數，HE染色觀察各組大鼠關節滑膜組織病理變化情況;采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）檢測血清白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-10（IL-10）、前列腺素E2（PGE2）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。結果：與正常組相比，在實驗第14天，模型組AA大鼠關節炎炎癥評分顯著升高（P<0.05）;在實驗第35天，模型組AA大鼠關節腫脹程度明顯，可見一定程度畸形，脾臟分數、胸腺分數、血清IL-1、PGE2、TNF-α水平均顯著升高，IL-10水平顯著降低（P<0.05）。與模型組相比，在實驗第35天，GCS各治療組AA大鼠關節腫脹程度均有不同程度的降低，關節炎炎癥評分、胸腺分數、脾臟分數、血清IL-1、PGE2、TNF-α水平均顯著降低，IL-10水平均顯著升高（P<0.05）;GCS中、高劑量組AA大鼠關節滑膜組織可觀察到滑膜組織增生、大量炎性細胞浸潤等炎癥病理變化均有所改善。結論：GCS具有一定的抗炎效果，可以有效地治療佐劑型關節炎大鼠所出現的臨床癥狀，減輕大鼠關節腫脹和關節炎的炎癥程度。該機制可能是調節促炎-抗炎因子平衡狀態，改善機體內細胞因子的紊亂狀態，減慢炎癥的進展。

【關鍵詞】 木瓜苷 AA大鼠 IL-1 TNF-α PGE2

Effects of Glucosides of Chaenomeles Speciosa on Anti-inflammatory Intervention and Cytokine Expression in AA Rats/ZHOU Weijin， YANG Tikun， WANG Yitong， LIU Jiangtao， PAN Xiaoyang， ZHAO Yuxin， WANG Hui. //Medical Innovation of China， 2022， 19（16）： 034-039

[Abstract] Objective： To investigate the glucosides of chaenomeles speciosa （GCS） on anti-inflammatory effect and cytokine expression in adjuvant arthritis （AA） rats. Method： A total of 40 male SD rats were randomly divided into normal group （n=8） and model group （n=32）， AA rat model was established in model group. AA rats with successful modeling were randomly divided into model group and GCS low， medium and high-dose groups， 8 rats in each group. On the 14th day of experiment， AA rats in GCS low-dose， medium-dose and high-dose groups （30， 90 and 120 mg/kg） were intragastric for 21 d. The degree of joint swelling， arthritis inflammation score， spleen score and thymus score of rats were determined， HE staining was used to observe the histopathological changes of synovium in each group; the serum interleukin-1 （IL-1）， interleukin-10 （IL-10）， rostaglandin E2 （PGE2） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） were determined by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. Result： Compared with the normal group， the arthritis score of AA rats in the model group increased significantly on the 14th day of the experiment （P<0.05）. On the 35th day of the experiment， the joint swelling degree of AA rats in the model group was obvious， and a certain degree of deformity was observed， including spleen fraction， thymus fraction and serum IL-1， PGE2， and TNF-α levels were significantly increased， and the IL-10 level was significantly decreased （P<0.05）. Compared with the model group， on the 35th day of the experiment， the degree of joint swelling of AA rats in each treatment group of GCS decreased in varying degrees， including arthritis score， spleen fraction， thymus fraction and serum IL-1， PGE2， and TNF-α levels were significantly decreased， and the IL-10 levels were significantly increased （P<0.05）. The synovial tissue of AA rats in the medium and high dose groups of GCS could observe that the inflammatory pathological changes such as synovial tissue proliferation and a large number of inflammatory cell infiltration were improved. Conclusion： GCS has a certain anti-inflammatory effect， and it can effectively treat the clinical symptoms of adjuvant arthritis rats， reduce joint swelling and inflammation degree of arthritis. This mechanism may be to regulate the balance state of pro-inflammatory and anti-inflammatory regulatory network， improve the disorder of cytokines in body， and slow down the progress of inflammation.

[Key words] Glucosides of chaenomeles speciosa AA rats IL-1 TNF-α PGE2

First-author’s address： Qiqihar Medical College， Qiqihar 161006， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.16.008

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種病因未明的慢性、全身性自身免疫性疾病，其臨床表現以侵蝕性、對稱性多關節炎為主[1]。病理變化為關節滑膜組織的慢性炎癥、血管翳形成，關節軟骨及其組織被逐漸損傷，最終導致關節畸形和功能喪失[2]。流行病學資料顯示，RA可發生于任何年齡，女性患者2～3倍于男性[3]，在我國擁有較高的發病率和致殘率，發病率為0.32%～0.36%[4]。近年來，已有臨床資料顯示中醫藥對RA具有一定的療效，同時又可以有效地減輕西藥的毒副作用，具有高效性、低毒性、多途徑等特點[5]，適宜長期服用。木瓜為薔薇科植物貼梗海棠Chaenomeles speciosa （sweet） Nakai的干燥近成熟果實，具有舒筋活絡、祛濕除痹的功效[6]。目前，已有實驗研究表明木瓜提取物--木瓜苷對RA的治療效果較為顯著[7-8]。本實驗以佐劑型關節炎（adjuvant arthritis，AA）大鼠模型為實驗對象，通過灌胃木瓜苷給藥治療，觀察不同劑量的木瓜苷干預AA大鼠后，炎性細胞因子的變化情況，旨在進一步探究木瓜苷對AA大鼠的治療效果，同時為木瓜苷的藥用價值和RA疾病的治療提供更廣泛的臨床依據。現報道如下。

1 材料與方法

1.1 動物 SD大鼠，雄性，體重（270±25）g，由遼寧長生生物技術股份有限公司提供（普通級），實驗動物許可證：SCXK（遼）2020-0001。飼養于齊齊哈爾醫學院實驗動物中心。動物飼養于普通的鼠籠中，每籠8只，自由進食，飲自來水，喂標準的顆粒飼料，每天更換墊料，保持室內溫度16～20 ℃，相對濕度55%，自然光照，常規飼養觀察一周后使用。

1.2 藥物及試劑 木瓜苷（glucosides of chaenomeles speciosa，GCS）為粉末狀藥物，由宣木瓜經乙醇加熱浸泡，回流提取，冷卻濾過，再次回流提取濾液，由齊齊哈爾醫學院藥學院臨床藥理研究所自制提供。完全費氏佐劑（生產廠家：碧云天生物科技有限公司，批號：072220201030，規格：50 mL）;白介素-1（IL-1）、白介素-10（IL-10）、前列腺素E2（PGE2）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）采用酶聯免疫吸附檢測（ELISA）試劑盒（生產廠家：合肥萊爾生物科技有限公司，批號：LE-B0372，LE-B0415，LE-B0748，LE-B0126，規格：96T）檢測。

1.3 儀器 HH-2數顯恒溫水浴鍋購自金壇區白塔金昌實驗儀器廠;移液槍購自愛來寶（濟南）醫療科技有限公司;H4-20KR臺式高速冷凍離心機購自蘇州威爾實驗用品有限公司;JD-SY96A酶標儀購自山東競道光電科技有限公司;ES500-2B電子天平購自河南愛博特科技發展有限公司。

1.4 方法

1.4.1 AA大鼠模型制備 將40只SD雄性大鼠隨機分為正常組（8只）和造模組（32只）。造模組建立AA大鼠模型，造模方法參考文獻[9]中的方法，分別在大鼠的右后足足跖皮內注射含卡介苗的完全費氏佐劑（Complete Freund’s adjuvant，CFA）0.1 mL。正常組大鼠在相同部位注射生理鹽水0.1 mL，參考文獻[10]，采用0～4級評分法對大鼠四肢的病變程度進行評分并累計積分，每只大鼠的最高炎癥評分為16分，當炎癥評分大于2分時，即為造模成功。0～4級評分法：0分，關節正常無紅腫;1分，皮膚或腳趾關節輕度紅腫;2分，皮膚和腳趾關節中度紅腫;3分，跖關節至腳趾重度紅腫，但還可以彎曲和行走;4分，踝或腕關節嚴重紅腫，不能彎曲和行走，即發生殘疾。

1.4.2 動物分組及給藥方案 在實驗第14天，將造模成功的32只AA大鼠按照隨機分配法分為4組，分別為模型組和GCS低、中、高劑量組，每組8只。GCS低、中、高劑量組分別灌注胃木瓜苷30、90、120 mg/kg，正常組及模型組灌胃等體積的生理鹽水，連續給藥21 d。

1.5 觀察指標

1.5.1 大鼠關節腫脹程度及關節炎炎癥評分 從實驗開始后，每7天對大鼠四肢進行一次觀察，記錄關節腫脹程度并進行關節炎炎癥評分，評分方法參考文獻[10-11]。

1.5.2 大鼠體重測定和采集標本 從實驗開始后，每7天對大鼠進行一次體重測定。末次灌胃給藥24 h后，對AA大鼠進行取材，用10%水合氯醛腹腔注射進行麻醉，取出脾臟、胸腺和關節滑膜組織。

1.5.3 胸腺分數和脾臟分數的測定 在實驗第35天，分別對模型組、GCS低、中、高劑量組AA大鼠胸腺、脾臟進行稱量測重。分別稱量取出的脾臟和胸腺，計算其相對應的脾臟分數和胸腺分數。胸腺分數=大鼠的胸腺質量/大鼠的體重×100%;脾臟分數=大鼠的脾臟質量/大鼠的體重×100%。

1.5.4 關節滑膜組織的病理學改變 在實驗第35天，對正常組、模型組、GCS低、中、高劑量組AA大鼠關節組織進行病理組織形態學觀察。將取出的關節滑膜組織用4%甲醛固定，進行脫鈣處理后縱向切開，石蠟包埋，蠟塊定型后制作切片，隨后按照蘇木精-伊紅（HE）染色方法操作，顯微鏡下觀察組織學病理變化。

1.5.5 ELISA檢測血清中細胞因子變化 在實驗第35天，分別對模型組、GCS低、中、高劑量組AA大鼠血清中IL-1、PGE2、TNF-α、IL-10進行測定。腹主動脈取血后，將血液3 000 r/min離心10 min，迅速小心地分離血清和紅細胞，靜置后取出血清。按照試劑盒的操作步驟，檢測血清中IL-1、PGE2、TNF-α及IL-10的含量，用酶標儀在450 nm波長處測量吸光度值（OD值）。

1.6 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用方差分析;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 木瓜苷對AA大鼠關節腫脹程度和關節炎炎癥評分的影響 實驗第14、21、28、35天，五組關節炎炎癥評分比較，差異均有統計學意義（P<0.05）;在實驗第14天，與正常組相比，模型組和GCS低、中、高劑量組AA大鼠關節炎炎癥評分顯著增加（P<0.05）;在實驗第21、28、35天，與模型組相比，GCS低、中、高劑量組AA大鼠給予不同濃度GCS治療后，關節炎炎癥評分顯著降低（P<0.05）。見表1。在實驗第35天，對各組AA大鼠的關節腫脹程度進行觀察：與正常組相比，模型組AA大鼠關節腫脹程度明顯，末端小關節處可見一定程度畸形;與模型組相比，GCS低、中、高劑量組AA大鼠關節腫脹程度均有不同程度的降低。見圖1。

2.2 木瓜苷對脾臟分數和胸腺分數的影響 五組胸腺分數和脾臟分數比較，差異均有統計學意義（P<0.05）;與正常組相比，模型組AA大鼠免疫器官胸腺和脾臟明顯腫大，脾臟分數和胸腺分數顯著升高（P<0.05）;與模型組相比，GCS低、中、高劑量組AA大鼠胸腺分數和脾臟分數均有不同程度降低（P<0.05）。見表2。

2.3 木瓜苷對AA大鼠血清炎癥因子水平的影響 五組血清各炎癥因子比較，差異均有統計學意義（P<0.05）;與正常組相比，模型組血清IL-1、PGE2和TNF-α水平顯著升高，IL-10水平顯著降低（P<0.05）;與模型組相比，GCS低、中、高劑量組血清中IL-1、PGE2和TNF-α均顯著降低，IL-10水平均顯著升高（P<0.05）。見表3。

2.4 木瓜苷對AA大鼠關節滑膜組織的病理學改變 正常組大鼠滑膜組織未見增生，未見血管翳形成，軟骨及其組織未發現損傷。模型組大鼠關節滑膜組織可見增生，伴有大量炎性細胞浸潤，可見血管翳的形成，可損傷軟骨及其組織。與模型組相比，GCS中、高劑量組可以顯著改善出現的病理變化，抑制滑膜組織增生，減輕炎性細胞浸潤，抑制血管翳的形成，減輕對軟骨及其組織的損傷。見圖2。

3 討論

RA大多為慢性起病，以對稱性指、腕、足等多關節腫痛為首發表現，常累及關節外的其他器官及血清類風濕性因子呈陽性，可導致關節畸形及功能喪失。

TNF-α主要由活化的單核-巨噬細胞產生，是引發炎癥和關節破壞的主要細胞因子之一，在TNF轉基因小鼠模型中TNF的系統性過度表達似乎足以引發慢性滑膜炎和軟骨破壞，并在誘導細胞凋亡和其他過程中發揮重要作用[11-12]。IL-1主要由活化的單核-巨噬細胞產生，可以協同刺激APC和T細胞活化，促進B細胞增殖和分泌抗體，對關節軟組織呈持續進行性損傷，這與RA的產生密切相關[13]。IL-10是一種多細胞源、多功能的細胞因子，作為抗炎因子可拮抗炎性介質，通過控制炎癥反應而避免組織損傷，是公認的炎癥與免疫抑制因子。PGE2是一種重要的細胞炎癥因子，具有強烈的致炎致痛作用，是二十碳不飽和脂肪酸花生四烯酸在環氧化酶-2（COX-2）的環氧化活性及各種前列腺素合成酶的作用下代謝生成具有生物活性的前列腺素，是體內合成最廣泛的前列腺素。PGE2的合成與COX-2密切相關，已有研究表明，在炎癥反應過程中，COX-2的含量明顯增高，促進PGE2的合成，進一步誘導炎性因子向炎癥部位聚集趨化，同時增大毛細血管的通透性，促進炎性滲出，加快局部的炎癥反應進程[14-16]。

本實驗結果顯示，在實驗第14天，與正常組相比，模型組、GCS低、中、高劑量組AA大鼠關節炎炎癥評分顯著升高（P<0.05）。在實驗第21、28、35天，與模型組相比，GCS低、中、高劑量組AA大鼠給予不同濃度GCS治療后，關節炎炎癥評分顯著降低（P<0.05）。在實驗第35天，與正常組相比，模型組AA大鼠關節腫脹程度明顯，可見一定程度畸形，脾臟分數和胸腺分數顯著升高（P<0.05）;血清中IL-1、PGE2、TNF-α水平顯著升高（P<0.05），IL-10水平顯著降低（P<0.05）;模型組AA大鼠關節滑膜組織在病理組織形態學下可觀察到關節滑膜組織增生、大量炎性細胞浸潤、血管翳的形成、軟骨及其組織損傷等病理性變化，與文獻[17]報道較為一致。在實驗第35天，與模型組相比，GCS低、中、高劑量組AA大鼠關節腫脹程度均有不同程度的降低，胸腺分數和脾臟分數均有不同程度降低（P<0.05），血清中IL-1、PGE2、TNF-α顯著降低，IL-10水平顯著升高（P<0.05）。GCS中、高劑量組AA大鼠關節滑膜組織在病理組織形態學下可觀察到炎性細胞浸潤、滑膜組織增生、血管翳形成、關節軟骨破壞等炎癥病理變化均有所改善。木瓜苷的抗炎作用可能與抑制多種細胞中炎性介質的分泌有關，其中PGE2的含量變化最為顯著，筆者做出推測：木瓜苷可能通過降低COX-2表達的下調節來減少PGE2的催化合成，抑制COX-2和其他炎癥信號通路形成反饋循環，減輕關節炎炎癥級聯反應，以延緩減輕疾病的進展和發展。

滑膜組織增生主要是由于細胞增殖與細胞凋亡不平衡所導致的。大量促炎細胞因子被誘導產生，滑膜成纖維細胞中的MAP激酶被激活后，表現為逐級磷酸化，參與到細胞增殖與凋亡的過程中[18]。另一方面，已有研究表明，促炎細胞因子IL-1能抑制抗Fas抗體誘導的凋亡，因此，在炎癥狀態下由于滑膜細胞通過Fas/FasL通路發生凋亡，但這種凋亡過程可被促炎細胞因子抑制，最終引起滑膜細胞增生、關節破壞等病理變化[19]。

血管翳是RA病變過程中的特征性病理變化，是引起關節病變、軟骨破壞的主要病因及病理基礎。已有研究表明，當機體處于炎癥狀態時，巨噬細胞、淋巴細胞可分泌大量的TNF-α、IL-1，血管翳的形成主要受IL-1濃度的影響，當IL-1達到一定的濃度時，大量滑膜細胞聚集在關節軟骨表面，促進血管翳的形成[20]。而TNF-α則可以誘導成纖維樣滑膜細胞的增殖，促進血管翳的形成。TNF-α和IL-1能刺激滑膜細胞合成并分泌PGE2，這些促炎細胞因子可以上調膠原酶和基質金屬蛋白酶的表達水平，導致軟骨及其組織發生損傷[21]。

本次實驗模型組AA大鼠鏡下觀察到的滑膜組織增生，大量炎性細胞浸潤，形成血管翳等病理變化與RA鏡下病理變化一致。經治療后，GCS中、高劑量組AA大鼠鏡下可見滑膜組織增生被抑制，炎性細胞浸潤程度減輕，血管翳的形成被抑制，軟骨及其組織的損傷減輕等病理變化，根據以往對AA大鼠的研究[22-23]，同時結合本次實驗的血清細胞因子研究結果，筆者做出推測其改變可能由于：GCS通過抑制滑膜炎時滑膜細胞釋放促炎因子PGE2，降低毛細血管的通透性，減少炎性滲出，減輕炎癥反應和軟骨損傷;通過抑制促炎細胞因子TNF-α、IL-1的分泌，抑制滑膜組織增生和血管翳的形成。

綜上所述，當機體有炎癥反應等異常情況時，機體內促炎細胞因子（TNF-α、IL-1、PGE2等）和抗炎細胞因子（IL-4、IL-10等）之間的平衡狀態被打破，促炎細胞因子被迅速誘導產生，大量促炎因子的產生使機體促炎-抗炎復雜有序的細胞因子平衡調節狀態發生紊亂，進一步誘導局部及全身炎癥反應，加快、加重對機體和組織的損傷。GCS可有效減輕模型組AA大鼠出現的炎癥反應，其抗炎機制可能是通過降低IL-1、PGE2及TNF-α促炎因子含量，增加IL-10抗炎因子含量，從而改善機體內細胞因子的紊亂狀態，恢復促炎-抗炎因子的平衡狀態。因此，GCS是一種有待挖掘的抗RA藥物，根據其消炎抗風濕的藥理作用，有可能成為治療類風濕關節炎的新型藥物，需要進一步深入研究。

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（收稿日期：2021-12-02） （本文編輯：程旭然）