耐藥性妊娠滋養細胞腫瘤40例臨床診治分析＊

佘遠萍 楊冰

妊娠滋養細胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）是一種少見的起源于妊娠的疾病，主要發生于生育年齡的婦女，且是一種通過化療可以治愈的婦科惡性腫瘤[1]。GTN在西方國家相對少見，但在人口眾多的我國并不少見[2]。GTN的破壞性極強，早期可經血運轉移至全身，該腫瘤組織血供豐富，極易造成病灶大出血，從而危及患者的生命。文獻[3]報道，自從有效的化療藥物的應用后，GTN具有高度的化學敏感性和高治愈率，但仍有少部分患者出現耐藥從而導致治療失敗。如何正確診斷和處理耐藥的病例是目前婦科臨床亟待解決的難題，現對40例耐藥性GTN患者的臨床資料進行回顧性分析，分析其臨床資料及探討發生耐藥的可能因素，為耐藥性GTN的診治提供臨床參考的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2010年1月-2018年1月桂林醫學院附屬醫院收治的耐藥性GTN患者40例。納入標準：耐藥性GTN的診斷參考文獻[4]標準，即患者經過連續2個療程化療后，血清人絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-hCG）未呈對數下降，或下降呈平臺或甚至上升，影像學檢查提示病灶不縮小或增大，甚至出現新病灶。排除標準：再次妊娠，或合并其他惡性腫瘤。其中初始診斷為侵蝕性葡萄胎17例，絨毛膜癌22例，上皮樣滋養細胞腫瘤1例。本研究已獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

收集及分析40例患者的臨床資料，包括年齡、末次妊娠性質、FIGO預后評分、距離前次妊娠時間、初始化療前血清β-hCG水平、轉移情況（轉移病灶及轉移部位）、初始化療方案。分析40例患者耐藥后治療方案及疾病轉歸，探討GTN患者發生耐藥的可能影響因素。

1.3 統計學處理

采用SPSS 22.0統計學軟件進行描述性統計分析，計數資料以率（%）表示。

2 結果

2.1 40例患者臨床資料分析

40例患者年齡17～55歲，＜40歲31例，≥40歲9例；末次妊娠性質：葡萄胎30例，人工流產5例，足月產3例，異位妊娠2例；FIGO預后評分：5～6分16例，≥7分24例；距離前次妊娠時間≤1年18例，＞1年22例；初始化療前血清β-hCG：103～104U/L 10 例，＞104U/L 且≤105U/L 16 例，＞105U/L 14 例。

30例患者發生轉移，1個轉移病灶13例，轉移病灶≥2個17例；肺轉移20例，子宮肌層轉移8例，陰道轉移5例，腦轉移3例，肝轉移1例，大網膜轉移1例，外陰轉移1例。

初始化療采用單藥化療17例，其中應用5-氟尿嘧啶10例，放線菌素-D 5例，甲氨蝶呤2例；采用聯合化療方案23例，其中FAV方案（5-氟尿嘧啶+放線菌素-D+長春新堿）12例，FAEV方案（5-氟尿嘧啶+放線菌素-D+依托泊苷+長春新堿）8例，EMA-CO方案3例（依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素-D+環磷酰胺+長春新堿），見表1。

表1 40例患者臨床資料分析[例（%）]

2.2 耐藥后治療方案及疾病轉歸

40例患者初始治療發生耐藥后的治療均采用聯合化療方案，其中5例輔助手術治療，3例擇期手術治療，2例急診手術治療，擇期手術的患者采用開腹子宮全切術，手術時機均選擇在低水平血清β-hCG期間，急診手術的患者采用開顱手術，1例腦轉移患者出現腦疝，1例腦轉移患者出現腦出血，手術時血清β-hCG水平處于高值。對所有患者嚴密隨訪，隨訪截止時間為2020年12月31日，隨訪時間3～10年。17例單藥化療失敗采用FAEV方案化療4～6個療程，12例（70.6%）治愈，5例化療3個療程不佳，改為EMA-CO方案化療，化療6個療程均治愈；12例FAV方案化療失敗，10例改為EMA-CO方案化療，化療6個療程均治愈，2例采用PVB方案6個療程，均治愈；8例既往FAEV方案化療失敗，采用EMA-CO方案化療，7例化療6個療程均治愈，1例患者化療過程中疾病進展死亡；3例EMA-CO方案化療失敗采用TP/TE（紫杉醇、順鉑/紫杉醇、依托泊苷），1例化療6個療程治愈，2例患者化療過程中疾病進展死亡，其余37例患者均未復發，總體治愈率92.5%，見表2。

表2 40例患者耐藥后治療方案及疾病轉歸

3 討論

GTN的發病率尚無準確的數據，從流行病學看，與歐美國家相比，亞洲人群的發病率更高[5]。自從引入化療，且隨著血清人絨毛膜促性腺激素（hCG）水平檢測技術的進步，分層、個體化的治療納入GTN的管理，幾乎所有低風險和80%以上的高風險GTN病例是可以治愈的，約25%的高危人群GTN對化療產生耐藥性或在完成初始治療后復發，這通常需要挽救性聯合化療，聯合化療后絕大多數GTN患者的預后良好，但仍有10%耐藥性患者治療效果不佳，嚴重者病情進展，甚至死亡[6]。

關于影響GTN耐藥的危險因素，國內外文獻研究表明，發病潛伏期長，化療前高水平血清β-hCG，診斷為絨毛膜癌，存在轉移病灶及腦、肝部位累及等與化療耐藥有一定相關性[7-11]。根據本研究資料顯示在耐藥的40例GTN患者中，22例患者初次發病時距離前次妊娠時間＞1年，這類患者FIGO預后評分較高，病情較重，提示發病潛伏期長的患者可能更易發生耐藥。40例耐藥患者中30例患者初始化療前血清β-hCG＞104U/L，血清β-hCG水平高值患者，體內滋養細胞腫瘤的負荷大，表明這類患者出現耐藥的可能性更大。Frijstein等[12]發現低危GTN肺轉移患者耐藥發生率顯著高于無肺轉移患者，所有絨毛膜癌肺轉移患者均發生耐藥。楊焯等[13]研究發現初始化療前血清 β-hCG＞104U/L、肺部有多處轉移病灶、遠處轉移病灶及子宮大病灶者易發生耐藥。本研究資料顯示，40例耐藥GTN患者中30例發生轉移，22例診斷為絨毛膜癌患者，有1個轉移病灶13例，轉移病灶≥2個17例，且發生肝、腦轉移的患者在化療過程中疾病進展迅速，死亡率高，預后極差。因此，對于存在轉移病灶的患者，或診斷為絨毛膜癌的患者，即使FIGO預后評分＜7分，初始治療也建議按照高危患者治療方案首選聯合化療。

目前耐藥性GTN尚缺乏統一的治療方案，在初始治療失敗的患者中，EMA-CO方案、EMAEP方案和TP/TE方案是最常用的三種搶救方案[14]。Feng等[15]對91例耐藥性GTN患者進行研究，采用FAEV方案治療，55例患者完全緩解，緩解率為60.4%，提示FAEV方案是治療耐藥患者的有效方案。EMA-CO方案在國內外已廣泛應用，是高危型GTN患者有效的聯合化療方案，對EMA-CO耐藥的GTN患者，補救性治療聯合化療或手術仍然是有效的治療方式[16]。李春梅等[17]研究了76例耐藥性GTN的患者，其中38例患者在血清β-hCG接近正常時進行了子宮切除術，發現聯合化療輔助手術治療具有更好的治療效果，其中11例患者再次耐藥后更換為FAEV方案化療，均達到臨床治愈。本研究對40例耐藥患者采用聯合化療，3例子宮肌層轉移患者化療過程中觀察病灶縮小不明顯，在低水平血清β-hCG期間予輔助行開腹子宮全切術，所有患者隨訪3～10年，37例患者治愈，3例患者死亡，總體治愈率92.5%，17例患者采用FAEV方案治療，12例患者治愈，治愈率為70.6%，對10例FAV初次化療失敗的患者及11例初次及二次FAEV化療失敗的患者采用EMA-CO方案化療，20例患者治愈，1例患者病情進展死亡，說明FAEV方案及EMA-CO方案可作為耐藥性GTN的優選化療方案，聯合化療輔助手術治療可以增加治愈率。本研究有3例高危型患者初始治療采用EMA-CO方案治療后耐藥，均采用TP/TE方案治療，2例患者病情進展死亡，1例患者臨床治愈。Wang等[18]對10例高危型耐藥性GTN患者進行研究，采用TP/TE方案治療，7例患者獲得治愈，治愈率70%，因病例數較少，仍需要大樣本的臨床研究證實。

綜上所述，對初始治療的GTN患者，應充分評估患者的病情，制定適宜個體化的化療方案，具有發病潛伏期長、高水平血清β-hCG、存在轉移病灶的GTN患者易發生耐藥，采用聯合化療，耐藥性GTN是高度可治愈的，同時，對耐藥性GTN患者可采用以化療為主的多手段的綜合治療方式。