不明原因兒童急性肝炎相關(guān)進(jìn)展及應(yīng)對(duì)策略

張敏，劉妍

1解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部肝病科，北京 100039；2解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心感染病醫(yī)學(xué)部研究所，北京 100039

自2022年4月首次公開(kāi)報(bào)道[1]以來(lái)，僅僅兩個(gè)月時(shí)間已有33個(gè)國(guó)家報(bào)告了至少650例不明原因兒童急性肝炎病例[2]，少部分患兒呈嚴(yán)重肝炎表現(xiàn)需接受肝移植治療，甚至發(fā)生死亡。該病被世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)定為中度風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，已引起全球的廣泛關(guān)注。目前關(guān)于此次不明原因兒童急性肝炎的病因仍無(wú)定論。本文綜合WHO、歐洲疾病預(yù)防控制中心(European Centre for Disease Prevention and Control，ECDC)、英國(guó)健康安全局(UK Health Security Agency，UKHSA)等的實(shí)時(shí)登記數(shù)據(jù)以及相關(guān)研究進(jìn)展，從不明原因兒童急性肝炎的流行病學(xué)、臨床特征及可能病因等方面做一概述，并從傳染病和兒童肝病的角度探討應(yīng)對(duì)策略及保護(hù)措施，以做到精準(zhǔn)防控。

1 流行病學(xué)

2022年4月5日，英國(guó)首次報(bào)告了5例不明原因兒童急性肝炎病例[1]，后續(xù)全球報(bào)告病例逐漸增多，截至5月27日，WHO報(bào)道的總例數(shù)已超過(guò)650例[2]，覆蓋33個(gè)國(guó)家或地區(qū)(表1)。目前報(bào)告病例最多的是英國(guó)和美國(guó)，分別為222例、216例，亞洲地區(qū)則以印度尼西亞(28例)、以色列(12例)以及日本(12例)居多。目前累計(jì)死亡14例，其中印度尼西亞7例，巴勒斯坦1例，美國(guó)5例，愛(ài)爾蘭1例。所報(bào)告病例中接受肝移植者38例，約占5.8%。截至6月16日，WHO的數(shù)據(jù)并無(wú)更新，但來(lái)自ECDC-WHO聯(lián)合區(qū)域辦公室的更新數(shù)據(jù)[3]顯示，歐洲已有449例(20個(gè)國(guó)家)，比5月20日?qǐng)?bào)道的歐洲數(shù)據(jù)新增了173例(新增4個(gè)國(guó)家)。

表1 各國(guó)不明原因兒童急性肝炎疑似病例分布(2021.10.1-2022.05.26)(例)Tab.1 Classification of reported probable cases per country since 1 October 2021, as of 26 May 2022 (n)

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，本次集中發(fā)病的患兒既往健康，年齡為1月齡至16歲，5歲以下兒童占75%。病例呈散發(fā)，大部分患兒之間缺乏流行病學(xué)關(guān)聯(lián)，且未發(fā)現(xiàn)與疫情發(fā)生地相關(guān)的旅行史。部分患兒發(fā)病時(shí)間較集中，如英國(guó)最早通報(bào)的13例患兒主要集中在2022年3月，僅2例患兒在家庭或其他環(huán)境中與另2例患兒有密切接觸史[1]。絕大部分患兒無(wú)新型冠狀病毒(SARS-CoV-2，簡(jiǎn)稱新冠病毒)疫苗接種史，可初步排除發(fā)病與新冠病毒疫苗接種的關(guān)聯(lián)[4]。

事實(shí)上，不明原因兒童急性肝炎持續(xù)存在，只是2021年10月以來(lái)病例數(shù)異常增加且于2022年3月底開(kāi)始出現(xiàn)激增，具備了時(shí)間上聚集性發(fā)病的特點(diǎn)，尤其英國(guó)、美國(guó)、加拿大的發(fā)生例數(shù)遠(yuǎn)超平時(shí)水平，臨床表現(xiàn)較嚴(yán)重，因而引發(fā)全球關(guān)注和WHO預(yù)警，考慮是否有某種致病因子導(dǎo)致傳染病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

2 臨床特點(diǎn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)

本次不明原因兒童急性肝炎的共同臨床表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶顯著升高，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)或谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)＞500 U/L，常伴黃疸，可有肝大。大部分患兒有消化道癥狀，包括在出現(xiàn)肝炎之前發(fā)生嘔吐、腹痛和腹瀉等，部分病例有發(fā)熱或呼吸道癥狀。由于不明原因急性肝炎可造成患兒嚴(yán)重肝損害甚至肝衰竭，目前報(bào)道的死亡及肝移植患兒達(dá)6.0%[2]，因此被冠以不明原因“嚴(yán)重”急性肝炎，并被定性為公共衛(wèi)生事件，引起了WHO及全球的關(guān)注。

實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方面，常見(jiàn)的甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒在患兒各種樣本中均未被檢測(cè)到。截至5月20日UKHSA報(bào)告的181例患兒中，至少有110例(60.8%)在血液或糞便中檢測(cè)到腺病毒(adenovirus，Adv)核酸，在有分子檢測(cè)信息的病例中，18例被確定為41型(圖1A)。188例患兒接受新冠病毒PCR檢測(cè)，23例陽(yáng)性(12.2%)，26例患兒接受新冠病毒血清學(xué)檢測(cè)，19例(73.1%)陽(yáng)性(圖1B)。此外，還檢測(cè)到19例患兒同時(shí)感染了新冠病毒和腺病毒，但肝組織中未檢測(cè)到腺病毒。血液炎癥標(biāo)志物、C反應(yīng)蛋白以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高少見(jiàn)；小部分患兒進(jìn)行了細(xì)菌學(xué)檢查，但未見(jiàn)異常[5]。

圖1 181例患兒樣本腺病毒(A)和188例患兒樣本新冠病毒(B)檢測(cè)情況Fig.1 Detection of adenovirus (A) in samples of 181 cases and SARS-CoV-2 (B) in samples of 188 cases

2022年4月23日WHO發(fā)布的針對(duì)不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。

(1)確診病例：目前不適用(病因不明)；

(2)疑似病例：2021年10月1日起患有急性肝炎(非甲-戊)且轉(zhuǎn)氨酶(ALT或AST)＞500 U/L，年齡≤6歲；

(3)流行病學(xué)相關(guān)病例：自2021年10月1日以來(lái)與疑似病例密切接觸的任何年齡急性肝炎(非甲-戊)患兒。如果等待甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎血清學(xué)結(jié)果，但符合其他標(biāo)準(zhǔn)，則可報(bào)告這些結(jié)果并將其歸類為“待定分類”[6]。

應(yīng)該指出的是，該診斷標(biāo)準(zhǔn)僅界定了兒童嚴(yán)重急性肝炎的疑似病例，由于病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，WHO對(duì)該病的確切診斷和治療方案暫無(wú)明確推薦意見(jiàn)。

3 病因推測(cè)

一般不明原因兒童急性肝炎的可能原因包括病毒感染、藥物毒物因素、免疫失衡因素、遺傳代謝因素、細(xì)菌感染伴發(fā)、全身性疾病相關(guān)等。本次集中在2021年10月1日以后發(fā)生的兒童急性肝炎首先也被考慮存在感染性病原，目前針對(duì)病因的推測(cè)如下。

3.1 腺病毒相關(guān) 由于英國(guó)、歐盟和美國(guó)多地患兒血液(全血或血清)、糞便、鼻咽拭子中均檢測(cè)到了腺病毒，其中全血樣本檢測(cè)陽(yáng)性率最高(69.5%)[5]，可獲得的測(cè)序結(jié)果被確定為41型，因此腺病毒被懷疑為致病因素。腺病毒是人類最為常見(jiàn)的病原體之一，已確定的52種血清型和70多種基因型分為A、B、C、D、E、F、G共7個(gè)亞群，不同亞群腺病毒具有不同的組織趨性[7]，能引起人類肺炎、胃腸炎、結(jié)膜炎、出血性膀胱炎等多種疾病。此次不明原因兒童急性肝炎病例中檢出的腺病毒41型屬于F亞群，通常引起小兒急性胃腸炎，表現(xiàn)為腹瀉、嘔吐和發(fā)熱，可伴有呼吸道癥狀。但腺病毒41型作為病原的證據(jù)不足，理由如下：(1)無(wú)法完全充分解釋臨床表現(xiàn)；(2)健康兒童咽部也可有11%的腺病毒41型檢出率[8]，該病毒僅在免疫功能低下兒童中可能引發(fā)致命的感染或傳播[9]；(3)未見(jiàn)腺病毒41型引起肝炎的報(bào)道和研究，既往從腺病毒肝炎患者的肝組織樣本中分離出的是腺病毒2型和腺病毒5型[10-11]；(4)本次患兒外周血中腺病毒滴度較低，且未觀察到肝組織內(nèi)的腺病毒包涵體。

是否有其他輔助致病因子協(xié)助了腺病毒感染，導(dǎo)致其致病性明顯加強(qiáng)引發(fā)嚴(yán)重疾?。坷纾?1)在新冠病毒感染流行期間嚴(yán)格的防護(hù)措施使得患兒對(duì)人腺病毒的暴露顯著減少，從而使易感性增加，感染后癥狀明顯加重；(2)與新冠病毒或其他病毒重疊感染或混合感染，改變了發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)；(3)毒素、藥物或環(huán)境暴露與腺病毒共同作用，使其致病能力增強(qiáng)。此外，腺病毒是一個(gè)不斷變異進(jìn)化的病毒，是否基因組發(fā)生重組出現(xiàn)了新的變種，使致病性發(fā)生改變(目前測(cè)序結(jié)果尚不支持)亦不明確。這些推測(cè)都有待收集臨床資料做進(jìn)一步調(diào)查。

3.2 新冠病毒相關(guān) 起初并未認(rèn)為新冠病毒會(huì)導(dǎo)致兒童急性嚴(yán)重肝炎，理由如下：(1)患兒感染新冠病毒的比例并不高，英國(guó)4月份報(bào)道的169例肝炎患者中僅20例感染了新冠病毒；(2)時(shí)序上不匹配，新冠病毒感染已在全球流行2年多，而不明原因兒童急性肝炎例數(shù)異常增多僅在2021年10月之后發(fā)生；(3)既往臨床數(shù)據(jù)表明新冠病毒直接導(dǎo)致嚴(yán)重急性肝損害的比例很低，機(jī)制不明，可能與多系統(tǒng)炎癥綜合征、補(bǔ)體血管損傷等相關(guān)[12]。

然而，近期一些研究逐漸指向新冠病毒感染可能與兒童急性嚴(yán)重肝炎相關(guān)，理由如下：(1)患兒感染新冠病毒的比例并不低，與檢測(cè)手段有關(guān)。例如，以色列的12例肝炎患兒中有11例在過(guò)去一年中有新冠病毒感染史[13]。此外，由于近期有關(guān)國(guó)家在奧密克戎流行的背景下結(jié)束了對(duì)新冠的限制，放松了社交距離和隔離措施，社會(huì)面有很大比例(67%)的幼兒感染了新冠病毒[14-15]。(2)新冠病毒發(fā)生全球大流行后已歷經(jīng)多次變異，目前流行的奧密克戎毒株是2021年11月出現(xiàn)，與起始毒株相比已有較大差異。(3)新冠病毒感染后可于腸道長(zhǎng)期駐留。對(duì)113例輕癥患者的追蹤研究表明，即使肺部的病毒已清除，12.7%的受試者在診斷后4個(gè)月、3.8%的受試者在診斷后7個(gè)月時(shí)仍可在糞便中檢測(cè)到新冠病毒RNA[16]。(4)新冠病毒超抗原致病理論[17]。新冠病毒感染后兒童胃腸道駐留的病毒不斷釋放出與已知超抗原葡萄球菌毒素B高度相似基序的刺突蛋白，即所謂的超抗原，能在極低濃度下非特異地刺激多數(shù)T細(xì)胞克隆活化增殖，產(chǎn)生極強(qiáng)免疫應(yīng)答的物質(zhì)，無(wú)需主要組織相容性復(fù)合物(major histocompatibility complex，MHC)限制性、無(wú)需抗原提呈即可激活T細(xì)胞或B細(xì)胞，引起非特異性炎癥反應(yīng)。

上述可以部分解釋有新冠病毒感染史患兒的遠(yuǎn)期后遺癥以及再感染腺病毒后可引發(fā)高炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致γ干擾素(interferon gamma，IFN-γ)介導(dǎo)的肝損傷。因此，過(guò)去或現(xiàn)在的新冠病毒感染與觀察到的嚴(yán)重急性肝炎之間的聯(lián)系需要進(jìn)一步求證。國(guó)內(nèi)有專家建議關(guān)注香港和國(guó)內(nèi)一些輸入性兒童新冠病例的臨床數(shù)據(jù)，可能對(duì)探究該病的病因和發(fā)病機(jī)制，預(yù)警國(guó)內(nèi)兒童未來(lái)是否發(fā)生急性肝損害病例及其規(guī)模有所借鑒。

3.3 其他 絕大多數(shù)患兒未接種新冠病毒疫苗，某些藥物、毒素或環(huán)境暴露等因素并不確切，流行病學(xué)調(diào)查尚無(wú)指向。目前的不明原因兒童急性肝炎也可能是多種病因混合之后的結(jié)果，單一因素并不足以解釋數(shù)百例患兒短時(shí)間內(nèi)集中發(fā)病的原因，仍需尋找更多證據(jù)支持。

5月19日，UKHSA發(fā)布的英國(guó)病例調(diào)查的第三份工作簡(jiǎn)報(bào)中更新了此次不明原因兒童急性肝炎的可能性致病因素。(1)正常腺病毒感染；(2)新型變異腺病毒；(3)新冠病毒感染后綜合征；(4)藥物、毒素或環(huán)境暴露；(5)單獨(dú)或合并的新病原體感染；(6)新變種新冠病毒[18]。

4 應(yīng)對(duì)措施

目前我國(guó)暫無(wú)此類不明原因兒童急性肝炎病例報(bào)告，但針對(duì)近期國(guó)外報(bào)道的相關(guān)病例信息，為防患于未然，北京市衛(wèi)健委于4月27日下發(fā)了《關(guān)于加強(qiáng)不明原因兒童肝炎病例救治的通知》，提示相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)提高警覺(jué)，關(guān)注不明原因引起的兒童肝炎患者，如出現(xiàn)此類病例要盡快查明原因、加強(qiáng)救治。國(guó)內(nèi)傳染病、肝病、兒科、公共衛(wèi)生專家也對(duì)國(guó)外兒童不明原因嚴(yán)重急性肝炎高度關(guān)注，組織了多場(chǎng)研討會(huì)，形成了臨床指南，提出了應(yīng)對(duì)措施，現(xiàn)總結(jié)如下[19]。

4.1 建立長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，啟動(dòng)以臨床癥狀監(jiān)測(cè)為基礎(chǔ)的預(yù)警體系 我國(guó)不明原因兒童急性肝炎一直存在，多種病因包括感染和非感染因素均可導(dǎo)致，但尚未形成監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。此次英國(guó)能夠迅速發(fā)現(xiàn)兒童不明原因急性肝炎發(fā)病率上升得益于UKHSA的疾病監(jiān)控水平。因此，我國(guó)也應(yīng)考慮將兒童不明原因急性肝炎納入疾病監(jiān)控管理，以便及時(shí)掌握發(fā)病率的異常變化并著手調(diào)查原因。近期中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)感染學(xué)組牽頭成立了兒童不明原因急性嚴(yán)重肝炎協(xié)作組，組織臨床兒童肝病醫(yī)師對(duì)今后發(fā)生的不明原因肝炎病例積極上報(bào)，形成協(xié)作監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)。衛(wèi)生管理層面的上報(bào)系統(tǒng)尚有待完善。

4.2 加強(qiáng)流行病溯源能力建設(shè)，多部門協(xié)作調(diào)研病因和發(fā)病機(jī)制 新發(fā)傳染病流行病時(shí)，盡早明確病因是防控的重點(diǎn)，我國(guó)在新冠初起時(shí)對(duì)病原的快速識(shí)別在疾病防控中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。針對(duì)本次兒童嚴(yán)重急性肝炎，也應(yīng)提前做好病毒鑒定等實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)準(zhǔn)備，開(kāi)展新發(fā)傳染病的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，探索病毒感染特性和宿主免疫反應(yīng)機(jī)制，為本病的防控以及疫苗和藥物的研發(fā)提供技術(shù)支撐。例如近期關(guān)于本病的新冠病毒超抗原致病理論如果被證實(shí)，對(duì)于臨床救治方案的改進(jìn)將有較大指導(dǎo)作用，可將激素使用列入治療措施。

4.3 做好臨床診治預(yù)案，提高救治水平 為提高臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎的防控、病因診斷和臨床救治能力，國(guó)家重大公共衛(wèi)生事件醫(yī)學(xué)中心組織同濟(jì)醫(yī)院感染科和兒科臨床專家、臨床病毒學(xué)和免疫學(xué)專家、兒童重癥醫(yī)學(xué)專家、器官移植和公共衛(wèi)生及流行病學(xué)專家，編制了《不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎診斷和治療專家建議》[20]。國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心[21]、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院[22]近期也各發(fā)布了不明原因兒童急性肝炎診治指南。我們?cè)谖墨I(xiàn)[22]的基礎(chǔ)上對(duì)相關(guān)臨床診療流程進(jìn)行了修訂(圖2)。臨床救治方案體現(xiàn)了針對(duì)不同病情(輕、中、重和危重型)的分級(jí)救治策略。同時(shí)對(duì)患兒進(jìn)行流行病學(xué)特征調(diào)查、追蹤或采取必要的隔離措施，并積極開(kāi)展病原學(xué)研究。具體可遵循ECDC對(duì)不明原因兒童急性肝炎疑似病例感染性病原學(xué)和非感染性病因篩查的推薦意見(jiàn)(表2、3)[23]。

圖2 不明原因兒童急性肝炎診斷流程(根據(jù)文獻(xiàn)[22]修改)Fig.2 Diagnose flow chart of the acute hepatitis of unknown aetiology in children (modified by reference [22])ALT. 谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST. 谷草轉(zhuǎn)氨酶；MDT. 多學(xué)科會(huì)診；CK. 肌酸激酶

表2 ECDC對(duì)不明原因兒童急性肝炎疑似病例感染性病原學(xué)篩查推薦意見(jiàn)[23]Tab.2 Recommendations of ECDC for potential infectious aetiology screening of suspected cases of acute hepatitis of unknown aetiology in children[23]

4.4 開(kāi)展必要的衛(wèi)生宣教和預(yù)防工作 由于缺乏有關(guān)病原體、傳播途徑和危險(xiǎn)因素的證據(jù)，WHO目前并未提出限制國(guó)際旅行，由于兒童更有可能通過(guò)糞口途徑接觸腺病毒等病毒，因此建議在有幼兒的環(huán)境中保持良好的衛(wèi)生習(xí)慣，包括仔細(xì)的手部衛(wèi)生、清潔和消毒表面等[6]。

5 總結(jié)與展望

表3 ECDC對(duì)不明原因兒童急性肝炎疑似病例常見(jiàn)的非感染性病因篩查推薦意見(jiàn)[23]Tab.3 Recommendations of ECDC for commonly non-infectious causes of hepatitis screening of suspected cases of acute hepatitis of unknown aetiology in children[23]

目前不明原因兒童急性肝炎發(fā)病人數(shù)仍在不斷增長(zhǎng)，病因尚不明確，似與腺病毒41型關(guān)聯(lián)性大，也不除外與新冠病毒感染后的遠(yuǎn)期特殊免疫反應(yīng)相關(guān)，有待更多證據(jù)證實(shí)。預(yù)計(jì)隨著病因逐漸清晰，WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)會(huì)有所更新，需要持續(xù)關(guān)注。雖然我國(guó)目前尚無(wú)病例報(bào)告，但各級(jí)衛(wèi)生健康行政部門和醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)開(kāi)展對(duì)不明原因兒童急性肝炎的監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)掌握兒童不明原因急性肝炎的發(fā)病情況，前瞻性設(shè)計(jì)多中心臨床研究隊(duì)列，定期隨訪，盡可能留取各種樣本，積極開(kāi)展病因研究，對(duì)可能發(fā)生的疫情做到未雨綢繆，精準(zhǔn)防控。