FAR、NLR、PLR及其聯合應用對慢性阻塞性肺疾病急性加重的預測價值

馬晶晶，孫波，郭翔，王欣宇，張慶，龐桂芬，楊林瀛

承德醫學院附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，河北承德 067000

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系統中以持續氣流受限為特征的最常見的多發病之一[1]。世界衛生組織最新統計數據顯示，中度或重度COPD影響全球約6500萬人，到2030年COPD將成為全球第三大死亡原因[2]。與穩定期慢性阻塞性肺疾病(stable chronic obstructive pulmonary disease，SCO P D)相比，慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)與嚴重的呼吸道和全身性炎癥反應有關，可導致更嚴重的臨床癥狀及肺功能持續惡化，住院和重癥監護病房入院率明顯增高[3]。正確評估疾病嚴重程度并給予最佳治療對于COPD患者獲得更好的臨床和社會經濟效能至關重要[4]。目前臨床上常用肺功能間接評估COPD的疾病嚴重程度，尤其是第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)，但該指標僅與呼吸困難程度相關，與其他癥狀和疾病進展的其他指標之間的相關性較差，不能反映真實的病理生理反應和炎癥狀態，且肺功能檢查通常不用于急性加重期，無法評估治療干預效果，因此臨床亟需尋找與COPD病理生理相關的評估指標。近年來研究發現，C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎癥指標均與COPD的發生發展相關[5-8]，不過這些指標各有其優缺點：CRP、PCT檢測經濟便捷，但易受多種因素的影響；IL-6、IL-8、TNF-α靈敏度高，但檢測費用較高。作為新興的炎癥指標，中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)和血小板/淋巴細胞比值(platelet/lymphocyte ratio，PLR)是由全血細胞計數衍生而來的，且二者均與COPD的炎癥程度和臨床癥狀相關[9]。纖維蛋白原/白蛋白比值(fibrinogen/albumin ratio，FAR)是兩種急性期蛋白的比值，其作為一種新型的炎癥標志物，與各種腫瘤和心血管疾病的預后以及風濕免疫疾病的活動度相關[10-12]。然而，FAR在AECOPD中的應用鮮見報道。本研究探討了FAR、NLR、PLR與COPD急性加重的關系及其對AECOPD的預測價值，以期早期識別和判斷疾病的嚴重性，為后續的規范化治療及管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為單中心病例對照研究。選擇2019年9月-2021年7月在本院呼吸與危重癥醫學科住院的AECOPD患者96例(設為AECOPD組)，其中男51例，女45例，年齡(62.4±9.1)歲；選擇同期在門診復診近3個月來無急性加重的SCOPD患者103例(設為SCOPD組)，其中男61例，女42例，年齡(65.5±9.2)歲。所有患者依據2019年慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)[13]確定為AECOPD和SCOPD。排除標準：(1)合并心、肝、腎功能不全；(2)合并結締組織病；(3)合并肺部本身疾病，如支氣管哮喘、間質性肺病、肺膿腫、肺結核等；(4)合并惡性腫瘤；(5)合并嚴重創傷；(6)近1周接受過抗生素治療；(7)近2個月靜脈注射或口服糖皮質激素；(8)臨床資料不完整。AECOPD患者依據GOLD指南，結合臨床表現、體征和血氣分析等檢查進行嚴重程度分級，分為Ⅰ-Ⅲ級，分別代表輕、中、重度，其中Ⅰ級20例，Ⅱ級33例，Ⅲ級43例。隨機選擇同期在本院體檢的健康者80名(設為對照組)，其中男39名，女41名，年齡(59.5±9.4)歲。本研究經承德醫學院附屬醫院倫理委員會批準(第CYFYLL2022011號)。

1.2 方法 記錄研究對象的性別、年齡、體重指數(body mass index，BMI)、吸煙史、COPD家族史、合并癥等一般資料，以及AECOPD患者的病情嚴重程度、病程、好轉時間等臨床資料。采集AECOPD患者入院當日清晨空腹肘靜脈血5 ml，檢測血常規、CRP、PCT、血生化全項及凝血七項；抽取動脈血1 ml進行血氣分析。SCOPD患者于就診當天同條件下檢測上述指標(除血氣分析外)；健康體檢者于體檢時同條件下檢測上述指標(除血氣分析外)。采用ABX Pentra60型全自動血細胞分析儀(法國HORIBA ABX公司)檢測血常規，記錄白細胞(white blood cells，WBC)、中性粒細胞(neutrophils，NEU)、淋巴細胞(lymphocytes，LYM)、血小板(platelets，PLT)計數，計算NLR、PLR；IMMAGE 800特定蛋白分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)及配套試劑檢測CRP；Cobas e602全自動電化學發光免疫分析儀(德國羅氏診斷公司)及配套試劑檢測PCT；HITACHI 7600型全自動生化分析儀(日本日立公司)檢測血生化全項，記錄白蛋白(albumin，ALB)水平；SysmexCS5100全自動凝血分析儀(日本Sysmex公司)檢測凝血七項，記錄纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)水平，計算FAR；AVL COMPACT 3型血氣分析機(瑞士AVL公司)進行血氣分析，記錄動脈血二氧化碳分壓(arterial carbon dioxide partial pressure，PaCO2)和動脈血氧分壓(arterial oxygen partial pressure，PaO2)，計算氧合指數(oxygenation index，PaO2/FiO2)。

1.3 癥狀好轉判斷標準 所有AECOPD患者均接受氧療、抗感染、祛痰、平喘等對癥治療。當患者自覺呼吸困難及咳嗽、咳痰表現較急性加重期明顯減輕并保持24 h以上，查體肺部哮鳴音和(或)濕啰音減少判定為癥狀好轉[14]。

1.4 AECOPD患者FAR、NLR、PLR與臨床病理參數的相關性分析 將FAR、NLR、PLR分別與疾病嚴重程度、病程、好轉時間，以及各臨床病理參數(CRP、PCT、WBC、NEU、LYM、PLT、FIB、ALB、PaCO2、PaO2/FiO2)進行雙變量相關性分析，其中符合正態分布的連續變量應用Pearson相關分析，非正態或等級資料變量應用Spearman相關分析。P＜0.01為差異有統計學意義。

1.5 COPD急性加重的影響因素分析 采用二分類logistic回歸模型分析COPD急性加重的影響因素，檢驗水準為0.05。

1.6 FAR、NLR、PLR單項及聯合預測COPD急性加重的價值 采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析FAR、NLR、PLR單項及聯合應用對COPD急性加重的預測價值。不同預測方法AUC的比較采用De-long檢驗，檢驗水準為0.05。

1.7 統計學處理 采用SPSS 26.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用Bonferroni法；非正態分布的計量資料以M(IQR)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，進一步兩兩比較采用Nemenyi檢驗。計數資料以例(%)表示，兩組間比較采用Pearsonχ2檢驗，多組間比較采用R×C列聯表χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 三組一般資料比較 AECOPD組、SCOPD組與對照組性別、年齡、BMI、吸煙史、COPD家族史、合并癥差異無統計學意義(P＞0.05，表1)。

表1 AECOPD組、SCOPD組、對照組一般資料比較Tab.1 Comparison of the general data among AECOPD group, SCOPD group and control group

2.2 三組臨床病理參數及FAR、NLR、PLR比較

與對照組比較，AECOPD組、SCOPD組CRP、PCT、WBC、NEU水平及NLR、PLR、FAR升高，差異有統計學意義(P＜0.05)；與AECOPD組比較，SCOPD組CRP、PCT、WBC、NEU、PLT、FIB水平及NLR、PLR、FAR降低，LYM、ALB水平升高，差異有統計學意義(P＜0.05) (表2)。

表2 AECOPD組、SCOPD組、對照組臨床病理參數及FAR、NLR、PLR比較Tab.2 Comparison of the clinical pathological parameters, FAR, NLR and PLR among AECOPD group, SCOPD group and control group

2.3 AECOPD不同臨床分級患者臨床病理參數及FAR、NLR、PLR比較 AECOPD Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級患者的性別、年齡、病程差異無統計學意義(P＞0.05)。隨著AECOPD嚴重程度的增加，患者好轉時間，CRP、PCT、WBC、NEU水平，以及NLR、PLR、FAR、PaCO2逐漸升高，PaO2/FiO2逐漸降低，差異有統計學意義(P＜0.05) (表3)。

表3 AECOPD不同臨床分級患者臨床病理參數及FAR、NLR、PLR比較Tab.3 Comparison of the clinical pathological parameters, FAR, NLR and PLR in different clinical grades of AECOPD patients

2.4 AECOPD患者FAR、NLR、PLR與臨床病理參數的相關性分析 Pearson或Spearman相關分析顯示，FAR與疾病嚴重程度、好轉時間、CRP、PCT、WBC、NEU、PaCO2呈正相關(P＜0.01)，與LYM、PaO2/FiO2呈負相關(P＜0.01)，與病程、PLT無相關性(P＞0.01)。NLR與疾病嚴重程度、好轉時間、CRP、PCT、WBC、FIB、PaCO2呈正相關(P＜0.01)，與ALB、PaO2/FiO2呈負相關(P＜0.01)，與病程、PLT無相關性(P＞0.01)。PLR與疾病嚴重程度、好轉時間、CRP、PCT、WBC、NEU、FIB、PaCO2呈正相關(P＜0.01)，與ALB、PaO2/FiO2呈負相關(P＜0.01)，與病程無相關性(P＞0.01) (表4)。

表4 AECOPD患者FAR、NLR、PLR與臨床病理參數的相關性分析Tab.4 Correlation analysis of FAR, NLR and PLR with clinical pathological parameters in AECOPD patients

2.5 COPD急性加重的影響因素分析 以COPD患者是否發生急性加重作為因變量(0=否，1=是)，經過共線性診斷，將可能影響COPD急性加重的因素(性別、年齡、BMI、吸煙史、COPD家族史、FAR、NLR、PLR)作為自變量納入二元logistic回歸分析，其中分類數據賦值如下：性別(0=女，1=男)、吸煙史(0=無，1=有)、COPD家族史(0=無，1=有)。結果顯示，校正性別、年齡、BMI、吸煙史、COPD家族史后，FAR、NLR、PLR是COPD急性加重的獨立危險因素(P＜0.05)(表5)。

表5 COPD急性加重影響因素的二元logistic回歸分析Tab.5 Binary logistic regression analysis of the influencing factors for acute exacerbation of COPD

2.6 FAR、NLR、PLR單項及聯合應用對COPD急性加重的預測價值 以二元logistic回歸模型建立FAR、NLR、PLR的聯合預測因子，并繪制ROC曲線(圖1)。結果顯示，FAR、NLR、PLR單項及聯合應用預測COPD急性加重的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.867、0.846、0.738、0.989，敏感度分別為0.990、0.698、0.563、0.958，特異度分別為0.641、0.883、0.932、0.961。FAR、NLR、PLR聯合應用對COPD急性加重的預測價值明顯優于各指標單獨應用(P＜0.01，表6)。

表6 FAR、NLR、PLR單項及聯合應用對COPD急性加重的預測價值Tab.6 Predictive value of FAR, NLR, and PLR used alone and combined use in detection of acute exacerbation of COPD

圖1 FAR、NLR、PLR單項及聯合檢測預測COPD急性加重的ROC曲線Fig.1 ROC curve of FAR, NLR, and PLR used alone and combined use in prediction of acute exacerbation of COPD

3 討 論

慢性炎癥是COPD的重要發病機制，涉及各種免疫相關細胞(包括NEU和LYM)的復雜相互作用網絡，可能導致持續的氣道損傷和肺實質破壞，進而使肺功能及免疫功能降低，長此以往，COPD患者易在各種外在誘因作用下急性發作而導致病情惡化。

AECOPD被定義為患者短期內呼吸困難、咳嗽和(或)咳痰加重，是疾病自然病史的重要組成部分[3]。AECOPD與隨后急性加重的風險增加、病理狀況和肺功能惡化密切相關[15]。約50%的AECOPD是由細菌和病毒感染觸發的，非感染性因素(如環境污染)也可能引起AECOPD的發生[16]。感染作為AECOPD最常見的誘因，同時作為導火索，使機體抗炎與促炎機制之間的平衡被打破，以NEU為主的各種免疫細胞被激活，從而釋放活性氧引起一系列級聯式炎癥反應[17]。此外，活化的NEU可產生其他重要的炎性介質，如蛋白酶(中性粒細胞彈性蛋白酶、組織蛋白酶G、蛋白酶-3)、基質金屬蛋白酶及髓過氧化物酶等[18]，蛋白酶增多可導致肺實質破壞和肺氣腫改變，而活化的NEU產生的細胞因子、酶、黏附分子和生長因子可促使炎性細胞募集至氣道并進一步產生促炎因子，從而形成惡性循環[19]。以上病理過程致使局部和全身炎癥反應加重，從而加重肺組織及血管損傷，嚴重者甚至可發生呼吸衰竭，這也是AECOPD患者住院期間病死率增高的常見原因之一。因此，尋找COPD炎癥反應的生物標志物有利于判斷病情變化及評估預后。

CRP是臨床實踐中最常用的炎癥標志物之一，在炎癥反應過程中快速升高，雖然特異度不強，但敏感度較高[20]。既往研究證實，SCOPD患者的CRP水平高于健康人群[21]。CRP是反映COPD病情嚴重程度及預后的重要生物標志物[22]。PCT作為一種成熟的炎癥標志物，較CRP能更好地預測細菌感染[23]。研究發現，PCT有助于指導AECOPD的抗生素使用及預后判斷[24-25]。WBC及其亞群是炎癥的重要標志物，當機體抗感染機制啟動時，某些巨噬細胞釋放的細胞因子(如IL-8)作為抗感染的一線防御因子，可刺激造血功能，增加WBC數量[26]。既往研究發現，WBC及NEU與AECOPD患者的病情嚴重程度和發作頻率有關[27-28]，是COPD急性加重及死亡的獨立預測因子[29]。本研究發現，隨著AECOPD病情的加重，CRP、PCT、WBC及NEU水平逐漸增高，SCOPD患者上述指標水平較AECOPD患者更低，表明以上指標均與COPD病情嚴重程度相關。SCOPD患者CRP、PCT、WBC及NEU水平明顯高于對照組，提示SCOPD患者仍存在低級別炎癥反應，這種慢性炎癥反應可能在COPD發病過程中起著重要作用。

NLR、PLR作為新興的炎癥生物標志物，近年來受到廣泛關注，二者均由全血細胞計數衍生而來，具有簡單、經濟、高效、可廣泛使用等優點，在多種疾病(如COPD、心血管疾病、腫瘤、免疫相關疾病等)的治療、預后評估及風險預測中應用較為廣泛。最近，Yao等[30]的回顧性研究發現，NLR和PLR是AECOPD病死率的重要預測指標，NLR與血清CRP水平呈正相關，其預測能力高于CRP和PLR。Xiong等[31]研究發現，NLR和PLR與吸煙指數、COPD分期及改良版英國醫學研究委員會呼吸問卷(modified version of British Medical Research Council respiratory questionnaire，mMRC)得分呈正相關，與FEV1呈負相關。Taylan等[32]研究發現，NLR評估AECOPD炎癥水平的效能與CRP相當，且其預測早期常規標志物正常患者病情加重的價值較高。本研究發現，NLR、PLR在SCOPD患者中升高，在AECOPD患者中升高更明顯，與El-Gazzar等[9]的研究結果一致；在AECOPD不同臨床分級患者中，NLR和PLR均有隨病情加重而遞增的趨勢，但目前NLR、PLR與COPD病情加重及氣流受限程度相關的確切機制尚不明確，考慮可能是由于病毒和細菌增強了促炎和趨化因子的產生，以及NEU和PLT活化后誘導一系列炎性因子釋放，彈性蛋白酶、基質金屬蛋白酶等導致肺泡發生結構性改變，從而加重了氣道重建及肺實質的炎癥。此外，LYM可能影響免疫系統，增加感染和死亡的風險[33]。本研究還發現，NLR、PLR與其他傳統的炎癥標志物(如CRP、PCT、WBC等)呈正相關，且二者均是COPD急性加重的獨立危險因素。

血漿FIB與血清ALB均是與炎癥反應相關的急性期蛋白。前者由肝臟產生，其表達水平隨著炎癥程度加重而增高，因此被認為是一種類似于CRP的正性急性期蛋白[34]。后者也由肝臟產生，但與FIB不同，其表達水平可能因炎癥程度加重而降低，因此被歸類為類似于轉鐵蛋白的負性急性期蛋白[34]。FAR是這兩個炎癥指標的整合，可作為反映全身炎癥狀態的可靠指標。由于FIB和ALB是凝血系統、營養狀況和炎癥的關鍵因素，因此針對FAR的研究已在腫瘤、心血管疾病及免疫相關疾病等領域廣泛開展。Zhang等[10]的meta分析顯示，FAR高的癌癥患者預后明顯較差，臨床進展加快。Duan等[11]發現，FAR可預測急性冠脈綜合征患者冠狀動脈病變的嚴重程度。Liu等[12]證實，FAR是強直性脊柱炎疾病活動度的預測因子。本研究中，FAR與AECOPD患者CRP、NLR呈正相關，與既往研究結果一致[35]。此外，本研究還發現，FAR、NLR、PLR分別與AECOPD嚴重程度，各種炎癥指標如PCT、WBC及PaCO2呈正相關，而與PaO2/FiO2呈負相關，表明FAR、NLR、PLR不僅可用于評估AECOPD的炎癥水平及嚴重程度，且與呼吸功能有一定的相關性。分析原因可能是發生AECOPD時肺氣腫及肺組織損傷加重，導致肺通氣及換氣功能障礙，引起缺氧和CO2潴留，從而發生不同程度的低氧血癥和高碳酸血癥，最終出現呼吸功能障礙。AECOPD組FAR高于SCOPD組及對照組，從側面反映了AECOPD患者營養狀態較差，血液呈高凝狀態，發生肺部血栓的可能性較大，這會加快COPD的發展進程，從而導致預后不良。多因素logistic回歸分析顯示，FAR是COPD急性加重的獨立危險因素。ROC曲線分析結果顯示，FAR的AUC為0.867(95%CI 0.831～0.932)，診斷價值高于NLR和PLR，三者聯合的診斷價值明顯優于各指標單獨應用，表明FAR可作為預測COPD急性加重的有效生物標志物。

作為新興的綜合性生物標志物，FAR、NLR、PLR具有簡單性、可用性、經濟性和可靠性等優勢，可評估各種腫瘤、心血管疾病的預后，并提供最佳治療方案。在COPD中，FAR、NLR、PLR具有評估炎癥程度、預測病情發展的作用，并有助于篩選急性加重風險高的患者，因此，上述指標對于早期制定有效的治療計劃具有不可估量的價值。但本研究為單中心研究，樣本量較少，未能明確FAR、NLR、PLR與疾病演變過程及不同治療措施之間的因果關系；作為COPD的炎癥指標，CRP、PCT、WBC不能全面代表COPD患者的炎癥狀況，更多參數如TNF-α、IL-6、IL-8等未作為參考指標。因此，有必要進行更廣泛的前瞻性、多中心臨床試驗，并對研究對象進行更詳細的分層研究，以進一步確認FAR、NLR、PLR在COPD中的應用價值。

綜上所述，FAR、NLR、PLR對于COPD有較高的臨床意義，有助于評估AECOPD患者的炎癥水平、疾病嚴重程度及呼吸功能，三者均是COPD急性加重的獨立危險因素，聯合應用對AECOPD具有較高的預測價值。