認識腎纖維化

陳瑋鴻

人體器官由實質(zhì)和間質(zhì)組成。腎實質(zhì)由器官的主要結(jié)構(gòu)和功能細胞組成，是可以承擔(dān)器官功能的細胞組織。腎間質(zhì)由間質(zhì)細胞和細胞外基質(zhì)，如膠原蛋白、蛋白聚糖、糖胺聚糖、糖蛋白和彈性蛋白構(gòu)成，存在于器官內(nèi)，分布在實質(zhì)細胞之間，起著機械支撐和連接的作用，對實質(zhì)細胞進行輔助從而完成器官功能。人體器官的實質(zhì)和間質(zhì)在本質(zhì)上不一樣，但兩者的作用相輔相成。

腎臟是人體內(nèi)重要的代謝及內(nèi)分泌器官，通過排尿，腎臟起到了排泄體內(nèi)代謝產(chǎn)物，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡的作用。同時還分泌包括促紅細胞生成素、腎素、Klotho、1，25（OH）D3等在內(nèi)的許多激素及生物活性物質(zhì)。腎臟結(jié)構(gòu)和功能的基本單位為腎單位，包括腎小體（腎小球和腎小囊）和腎小管。除卻腎單位，腎臟還包含了集合管、腎間質(zhì)、腎盞、腎盂、輸尿管。

腎臟纖維化是腎臟受到創(chuàng)傷、感染、炎癥、血循環(huán)障礙，以及免疫反應(yīng)等多種致病因素刺激后，腎臟固有細胞在致纖維化因子、細胞因子、生長因子作用下，細胞表型發(fā)生轉(zhuǎn)化，正常腎單位丟失，代之以大量成纖維細胞及肌成纖維細胞的增生，細胞外基質(zhì)如膠原纖維和纖粘連蛋白的產(chǎn)生和堆積，從而導(dǎo)致腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致腎臟功能喪失。在高血壓和糖尿病腎病中，腎臟纖維化常伴隨有小血管硬化。以上所說的腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化和腎小血管硬化即腎臟纖維化。

由各種致病原因?qū)е履I臟固有細胞受損，并釋放一系列炎性介質(zhì)，出現(xiàn)炎性反應(yīng)，細胞活性增加，即腎臟發(fā)病的初始階段，同時也是CKD的早期階段。隨著細胞受損程度的加重，細胞開始出現(xiàn)硬化，功能逐漸喪失。當(dāng)喪失的程度不足50%時，由于腎的代償能力強，沒有臨床指標(biāo)變化，血肌酐和尿素氮都沒有超出正常范圍，很多患者沒有明顯癥狀。但隨著腎臟纖維化的不斷發(fā)展，硬化細胞逐漸增多，殘存有功能的腎單位越來越少，血肌酐和尿素氮逐漸升高，此時貧血、酸中毒、鈣磷異常等一些腎衰竭的癥狀開始出現(xiàn)，就進入了腎衰竭期。當(dāng)90%及以上的腎臟細胞都已經(jīng)纖維化，殘存的腎單位都進入了硬化期，這時的細胞外基質(zhì)合成不依靠外因促成，而是自主生成和自我增殖，患者就會出現(xiàn)嚴重的尿毒癥癥狀，如肺水腫、電解質(zhì)紊亂、重度貧血、重度酸中毒等，這時就是終末期腎臟病，即尿毒癥期。

CKD如果得不到有效控制，會導(dǎo)致腎臟纖維化的啟動;腎臟纖維化的進程如果不能被阻斷，會導(dǎo)致腎功能逐漸喪失，最后進入到尿毒癥階段。所以，尿毒癥是腎臟纖維化擴大化的最終表現(xiàn)，無論是預(yù)防尿毒癥還是治療尿毒癥，都必須從阻斷腎臟纖維化進程開始。

腎臟纖維化有不同的分期，目前國際和國內(nèi)腎病學(xué)界缺乏腎纖維化分期的共識或標(biāo)準(zhǔn)。但是眾多的研究表明腎臟纖維化程度與CKD的腎小球濾過率（GFR）水平相應(yīng)，因此我們可以借鑒CKD的分期來評估腎臟纖維化程度及其臨床表現(xiàn)及預(yù)后。目前國際通用的慢性腎臟病分期標(biāo)準(zhǔn)為5期。

CKD1期 腎損傷指標(biāo)（+），CFR正常或升高，CFR≥90毫升/分鐘/1.73平方米，治療以病因診斷和治療及時使疾病獲得完全緩解為目標(biāo)。

CKD2期腎損傷指標(biāo)（+），GFR輕度降低，60毫升/分鐘/1.73平方米≤GFR≤89毫升/分鐘/1.73平方米。此階段治療計劃以估計疾病是否會進展和進展速度，延緩疾病進展為主。

CKD3期 GFR中度降低，30毫升/分鐘/1.73平方米≤CFR≤59毫升/分鐘/1.73平方米，其中根據(jù)GFR分為CKD3a和CKD3b期，CKD3a期為45毫升/分鐘/1.73平方米≤GFR≤59毫升/分鐘/1.73平方米，CKD3b期為30毫升/分鐘/1.73平方米≤GFR≤44毫升/分鐘/1.73平方米，此階段治療以評價和治療并發(fā)癥為主。

CKD4期GFR嚴重降低，15毫升/分鐘/1.73平方米≤CFR≤29毫升/分鐘/1.73平方米，此階段治療計劃以準(zhǔn)備腎臟替代治療為主。

CKD5期 GFR< 15毫升/分鐘/1.73平方米或透析，此階段進入腎臟替代治療。

CKD1期是CKD炎癥反應(yīng)期。腎臟細胞受到創(chuàng)傷、感染、炎癥、免疫反應(yīng)等損傷，釋放一些細胞因子，如IL～1和腫瘤壞死因子（TNFa）等。這些細胞因子會吸引血液中的一系列炎癥細胞向系膜區(qū)、血管區(qū)、腎間質(zhì)區(qū)浸潤，并釋放一系列炎性介質(zhì)，導(dǎo)致炎性反應(yīng)。臨床上可表現(xiàn)為尿檢異常，如尿中有蛋白、紅細胞或pH值的改變等。但由于腎小球濾過功能代償性強，腎功能可不受影響或輕度損傷，無或有較輕的水腫、少尿、高血壓等癥狀。此期的治療以病因診斷和治療，以及使疾病獲得完全緩解為目標(biāo)。

CKD進入2期時，腎臟固有細胞的功能已經(jīng)改變，開始釋放一系列腎毒性細胞因子、生長因子，如TGF-β1、ET-1、TXA2、VEGF等。這些因子會導(dǎo)致腎間質(zhì)中的成纖維細胞增生與分化，并向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化。在細胞因子與生長因子持續(xù)不斷地刺激下，成纖維細胞呈現(xiàn)持續(xù)活化增殖狀態(tài)，并合成細胞外基質(zhì)（ECM）成分（首先合成分泌纖維粘連蛋白，形成支架結(jié)構(gòu)，然后繼續(xù)合成膠原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ成分）。此期的腎臟固有細胞，如腎小球系膜細胞和上皮細胞＼腎小管上皮細胞等也可轉(zhuǎn)化成肌成纖維細胞，同時伴有巨噬細胞浸潤/T細胞活化介導(dǎo)的正常腎組織凋亡。

CKD 2期從病理生理角度上講，腎臟纖維化已比較嚴重，如果完善腎穿刺活檢，可發(fā)現(xiàn)一定程度的腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化、腎小球硬化等。但是，同樣因為腎臟的代謝功能非常強大，臨床表現(xiàn)可能僅為蛋白尿、小管功能異常、血肌酐的輕度升高等。此期患者如能得到及時有效的治療，或可打斷腎臟纖維化的進展，甚至有可能逆轉(zhuǎn)腎臟的纖維化。

CKD 3期及以后階段，腎臟的固有細胞轉(zhuǎn)化成肌成纖維細胞;肌成纖維細胞一旦形成就不再依賴原發(fā)病中的炎性介質(zhì)以及細胞因子的刺激而發(fā)生轉(zhuǎn)化，而是自主增值、自主持續(xù)分泌并合成不易降解的I、Ⅲ型膠原蛋白，從而造成細胞外基質(zhì)（ECM）的合成異常加快，降解速度降低。這種合成、降解速度的失衡促使大量纖維組織生成，使細胞外基質(zhì)異常積聚與沉積，導(dǎo)致腎小球硬化、腎小管腎間質(zhì)及腎血管纖維化。伴隨著纖維化程度的逐漸加重，功能腎單位數(shù)量隨之減少，腎臟的功能出現(xiàn)進行性、不可逆性損傷，最終發(fā)展為終末期腎衰竭。臨床可表現(xiàn)為血肌酐和尿素氮進行性升高，水腫、貧血、電解質(zhì)紊亂、酸中毒、高血壓等持續(xù)性加重。

CKD 3期及以后的治療只能是力求延緩腎臟功能惡化的進程。已經(jīng)出現(xiàn)比較嚴重的纖維化腎臟組織是很難修復(fù)和逆轉(zhuǎn)的。因此，對CKD患者要及早篩查、及早就診、規(guī)律隨診。