腦小血管病總負荷與中老年癲癇患者認知功能的相關性

陳超，萬慧娟，3，董文玉，王圣松，余蘋，邵曉秋

癲癇是中老年人中第3大神經系統疾病[1-2]，中老年癲癇的臨床表現往往不典型，且具有較高的軀體和精神共患病發生率[3]。目前臨床對癲癇患者認知障礙的診療重視不夠，相關的研究也較少。有研究顯示，對中老年癲癇患者的認知障礙及其危險因素進行有效管理可改善患者的生活質量[4]。

腦小血管病（cerebral small vascular disease，CSVD）的影像學表現包括腔隙、白質高信號（white matter hyperintensity，WMH）、微出血（cerebral microbleeds，CMBs）、血管周圍間隙擴大（enlarged perivascular spaces，EPVS）、近期皮層下小梗死和腦萎縮[5]，是一種年齡相關性疾病，80～90歲人群中100%存在WMH[6]。有研究發現不明原因遲發性癲癇患者的CSVD發生率顯著升高[7]。CSVD對中老年人認知功能的影響已得到了較多研究的支持，但目前尚不明確CSVD是否會影響中老年癲癇患者的認知功能。本研究探討中老年癲癇患者伴發CSVD及其嚴重程度與認知功能之間的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性連續納入首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經內科2019年1月-2021年12月住院的中老年癲癇患者。

納入標準：①年齡＞50歲；②具有完整的頭顱MRI數據且足以進行CSVD的影像標志物評定；③出院診斷為癲癇；④資料齊全，住院期間完成了MoCA評分。

排除標準：①患有嚴重的精神疾病干擾認知量表評估；②因脫髓鞘疾病、放療、化療所致的WMH；③因大面積腦梗死或腦出血等原因影響CSVD的判讀。

研究對象分組：根據CSVD總負荷評分分為0分、1分、2分、3～4分共4組。

1.2 研究數據收集 從住院病歷記錄中收集入組患者的年齡、性別、BMI、受教育程度等基本信息，癲癇相關病史（病程、腦炎病史、熱性驚厥史、顱腦外傷史、癇性發作頻率、癲癇持續狀態、局灶性進展為雙側強直-陣攣發作、癲癇病因、用藥情況），腦血管病相關危險因素及病史（高血壓、糖尿病、冠心病、脂代謝紊亂、卒中），吸煙史、飲酒史等生活習慣，以及阿爾茨海默病史、顱腦手術史及癲癇家族史等信息。記錄入院后首次血液學檢測結果（TC、TG、LDL-C、空腹血糖、Hcy等）。認知功能評估采用入院后首次MoCA評分記錄。專人重新判讀入院后首次頭皮腦電圖以及此次住院前1周或住院期間首次頭顱MRI影像結果。

相關指標評價標準或定義：癲癇病因根據2017年的國際抗癲癇聯盟標準分為6類：遺傳性、結構性、代謝性、免疫性、感染性、不明原因[8]。卒中后癲癇歸因為結構性。

1.3 CSVD影像標志物判讀 應用德國西門子Verio 3.0T MRI掃描儀進行掃描，序列包括：T1WI、T2WI、FLAIR、SWI。由2位高年資神經內科醫師根據神經影像學血管變化報告標準盲法重新閱片，判讀CSVD的影像標志物[5]，結論不一致時會商確定。WMH根據Fazekas量表對腦室旁和深部分別進行評分并計算總分[9]，基底節EPVS根據愛丁堡大學開發的半定量量表進行評分[10]。根據單獨的CSVD標志物分值或個數計算CSVD總負荷評分（0～4分）[11]：腦室旁WMH Fazekas評分3分或深部WMH的Fazekas評分≥2分記為1分；基底節EPVS半定量量表評分＞1分記1分；CMBs≥1個記1分；腔隙≥1個記1分。

1.4 頭皮腦電圖判讀 頭皮腦電圖應用日本Nihon Kohden的1200C型腦電儀進行監測，參照國際10-20系統放置電極。由2位高年資癲癇專科醫師盲法重新判讀患者住院期間首次長程或短程頭皮腦電圖，結果不一致則會商確定。根據“1 s=10%”的原則對發作間期癇樣放電（interictal epileptic discharge，IED）指數進行分類：設定走紙速度3 cm/s，每1頁（屏）顯示10 s，至少判讀30頁（屏）[12-13]。對于散發的IED，若10頁≤1個IED，則IED指數≤1%。對于每頁均出現IED的情況，若1頁IED少于5 s，則IED指數為10%～50%；若1頁IED持續至少5 s，則IED指數為50%；若IED不是散發，但并非每頁均出現，則IED指數為1%～10%。出于統計學考慮，將無IED和IED指數＜10%歸為無-少量IED，IED指數≥10%歸為中-大量IED。

1.5 統計學方法 采用SPSS 19.0進行統計分析。正態分布的計量資料用描述，組間比較采用方差分析；非正態分布的計量資料用M（P25～P75）描述，分組中例數不足4例的計量資料用M和最大最小值描述，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗；計數資料用例數和率描述，組間比較采用Fisher精確概率法。采用簡單線性回歸和多重線性回歸模型評估CSVD總負荷與MoCA評分之間的相關性。以CSVD總負荷為自變量，MoCA評分為因變量，在多重線性回歸模型1中校正了既往報道的可能影響癲癇患者認知功能的混雜因素（IED頻率、既往發生過局灶性進展為雙側強直-陣攣發作、癲癇病程、發作頻率、病因）；多重線性回歸模型2校正了組間存在統計學差異的變量；多重線性回歸模型3除了模型2中的混雜變量外，額外校正了受教育程度。計算非標準化系數（β）及其95%CI。采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料比較 共納入54例患者，平均年齡為63.6±8.7歲，其中男性35例（64.8%）。CSVD總負荷0分組28例（51.9%），1分組15例（27.8%），2分組8例（14.8%），3～4分組3例（12.5%）。4組間高血壓和阿爾茨海默病史、MoCA評分差異有統計學意義，其余變量的差異均無統計學差異（表1）。

表1 不同腦小血管病負荷組的基線資料比較

2.2 CSVD總負荷與認知功能的相關性 簡單線性回歸分析顯示CSVD總負荷與MoCA評分呈負相關，CMBs和WMH總分與MoCA評分呈負相關。多重線性回歸模型2結果顯示CSVD總負荷與MoCA評分呈負相關，在額外校正了受教育程度后，這種相關性仍然具有統計學意義。單獨分析每種CSVD影像標志物，多重線性回歸模型1、2和3均顯示WMH的Fazekas評分與MoCA評分呈負相關，只有模型2顯示存在腔隙與MoCA評分負相關，校正了受教育程度后，顯示腔隙與MoCA無相關性（表2）。

表2 中老年癲癇患者CSVD總負荷與認知功能的線性回歸分析

3 討論

本研究結果顯示，CSVD嚴重程度與中老年患者認知功能下降顯著相關。在CSVD單個影像標志物中，WMH嚴重程度與中老年癲癇患者的認知功能下降相關。

本研究中近一半的患者CSVD總負荷達到1分及以上，與既往研究相似[7，14]。與單個CSVD標志物相比，C SV D總負荷能更好地反映CSVD的整體負擔[11]。CSVD對中老年人認知功能的影響已得到廣泛認識，傳統腦血管病危險因素、年齡、氧化應激、神經炎癥及遺傳等因素均可引起小血管的管壁結構改變，導致CSVD，臨床表現為認知障礙等腦功能異常[15]。較多中老年癲癇患者合并CSVD，但少有研究關注CSVD對此類人群認知功能的影響。既往研究表明，合并不明原因遲發性癲癇的CSVD患者言語、記憶功能下降[16]，但具體機制尚不清楚。本研究的數據暫不足以探索其中的機制，但能為中老年癲癇患者認知障礙的預防和機制探索提供新的思路。

校正混雜因素后，單個CSVD影像標志物中，只有WMH總分是患者認知障礙的獨立危險因素。研究表明，WMH可能通過破壞腦功能網絡連接節點，造成網絡連通性降低和全腦網絡功能障礙，導致認知障礙[17]。既往研究發現，腔隙可導致以執行功能減退為主的認知障礙[6]，在本研究中未得到驗證。模型2中腔隙與MoCA評分低顯著相關，但在模型1和模型3中該趨勢不明顯，可能與不同研究納入患者群體的異質性有關。本隊列中腔隙的發生率較WMH低，因此統計學效力可能不足。

癲癇患者的認知功能受到癲癇結構性病理、癲癇發作、IED、治療、精神共患病、個人認知儲備等眾多因素的影響[18]。有研究者認為，癲癇和認知功能下降存在共同的病理過程，可能同時發生或以雙向方式相互關聯[19]。本研究試圖從血管病理的角度去尋找影響中老年癲癇這一特殊人群認知功能的危險因素，雖然無法推斷因果關系，但在此類人群中發現CSVD負擔與認知障礙之間的關聯，有利于對患者認知功能的管理。本研究選擇CSVD總負荷評分作為主要指標，可以更全面地評估全腦CSVD負擔，并兼顧單個影像標志物之間的累積效應[20]。

本研究存在一些局限性，首先，本研究為回顧性研究，頭顱MRI的質量能進行CSVD評估的例數較少，小樣本量可能會限制發現組間差異的統計能力；其次，雖然研究對潛在的混雜因素進行了校正，但仍可能存在殘余混雜影響結果。未來可進一步擴大樣本來驗證本研究的結論，并進一步探索CSVD對中老年癲癇患者不同認知域的影響及其可能的機制。

【點睛】本研究通過對住院中老年癲癇患者的資料進行回顧性分析，比較了不同CSVD負荷患者認知功能的差異，結果顯示，CSVD負荷增高是中老年癲癇患者認知功能下降的獨立影響因素。