重組人表皮生長因子治療壓力性損傷療效的系統評價

張樂樂，戰 青，宋旭林，王 波，趙海榮，車 瑩

（甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000）

壓力性損傷（pressure injury，PI）舊稱壓瘡，是臨床常見并發癥，多見于長時間臥床和強制性體位患者。PI 不僅對患者造成身體傷害，也使其家庭面臨了較重的經濟負擔，對患者的身心健康造成嚴重威脅[1]。PI治療周期長、護理難度大，是臨床不可忽視的問題[2]。一項基于美國全國性普查的報道顯示，PI 患病率為9.2%～15.5%[3]。英國每年大約有41.2 萬人發生PI[4]；我國尚缺乏關于PI 患病率的大樣本調查。一項對12所醫院的多中心調查顯示，PI患病率為1.58%，其中3、4 期PI 占13.47%～14.58%[5]。PI 創面愈合過程涉及細胞因子及化學誘導物等參與調節。正常潰瘍愈合需經歷止血、炎癥、遷移、增殖和重塑4 個階段。表皮生長因子是調節細胞遷移、增殖和分化的生長因子家族中的重要成員。以往研究表明，生長因子及其細胞表面受體減少是創面難愈的主要原因[6]。目前，PI 的治療包括手術清創、創面清除及換藥、負壓創面治療，以及必要時使用抗生素等。一些正在研究的輔助治療藥物及方法包括人生長因子、脫細胞生物制品及皮膚移植等[7]。有研究表明，重組人表皮生長因子（recombinant human epidernal growth factor，rEGF）通過促進創面組織修復中相關物質的合成、誘導表皮細胞逆轉化為表皮干細胞等，參與皮膚的修復與代謝過程，從而加速肉芽組織的生成和上皮細胞的增殖，起到縮短創面愈合時間、提高修復質量的作用[8]。rEGF主要應用于燒傷、糖尿病潰瘍、壓力性損傷等各種慢性難愈性創面的臨床治療[9]。為進一步驗證rEGF 在PI 治療中的有效性和安全性，本研究對相關隨機對照研究進行Meta 分析，旨在為臨床治療護理提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略系統檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、萬方數據、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻服務系統（CBM）以及維普等數據庫。檢索時間從建庫至2021 年4 月，采用主題詞與自由詞相結合的檢索方式。中文檢索詞包括“壓瘡/褥瘡/壓力性損傷/壓力性潰瘍/受壓潰瘍+重組人表皮生長因子/金因肽”；英文檢索詞包括“Pressure Ulcers/Bedsore*/Pressure Sore*/Bed Sore*/Decubitus Ulcer*/de?cubital ulcer*/decubitus ulceration/decubus ulcer/ulcus decubitusr/EGF/rhEGF/EGF/Recombinant human epider?mal growth factor/Epidermal growth factor”。

1.2 文獻納入與排除標準納入標準：①研究類型為公開發表的關于rEGF 對PI 療效的隨機對照研究；②研究對象為2～4 期PI 患者；③觀察組干預措施為在基礎治療基礎上采用rEGF 進行1～2 次/d 創面治療，對照組干預措施為常規治療（消毒清創等）；④主要結局指標包括創面愈合率、創面愈合時間、組織學觀察、不良反應等。排除標準：①數據不全或重復發表的文獻；②回顧性的偽隨機對照試驗或半隨機對照試驗；③涉及其他藥物或治療方法。

1.3 納入研究的偏倚風險評價由2名循證護理研究方向的研究者獨立對所有納入文獻進行質量評價，達成共識后形成最終的文獻質量評價結果，若判斷存在分歧，則咨詢蘭州大學循證醫學中心具有系統評價研究資質的第3 位研究者。采用Cochrane 5.1 偏倚風險評估工具對納入文獻進行獨立評價，評估內容包括：隨機順序的產生、隨機方案的分配隱藏、對研究對象及干預實施者是否采取盲法、對結果測評者是否采取盲法、結局指標數據的完整性、選擇性報告研究結果，以及其他方面的偏倚。結合相關評價標準，根據發生各種偏倚的可能性將文獻質量分為A 級（發生偏倚可能性低）、B 級（發生偏倚可能性中度）和C 級（發生偏倚可能性高）。

1.4 資料提取與統計分析根據文獻內容制訂標準化的資料提取表，提取內容包括：人口學基線特征、治療時間、樣本量、干預措施、結局指標。采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。二分類變量采用OR值和95%CI作為效應分析量，連續變量資料采用均方差MD及95%CI作為效應統計量進行合并分析。當研究結果未以均數±標準差表示時，由研究者聯系作者獲得原始數據。根據P值和I2值，對納入研究進行統計學異質性分析。若各研究間無明顯異質性（P≥0.05，I2≤50%），則采用固定效應模型；若各研究間存在異質性（P<0.05，I2>50%）則采用隨機效應模型進行Meta 分析。對于存在的明顯異質性采用亞組分析或敏感性分析方法進行處理。采用漏斗圖分析判斷納入研究發表偏倚情況，以P<0.05視為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索及納入情況初步檢索相關數據庫后獲得文獻826 篇，剔除重復文獻327 篇，再通過閱讀題目和摘要進行初篩，排除文獻463 篇；閱讀全文后對剩余的36篇文獻復篩，最終納入文獻14篇。文獻篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻質量評價納入的14 篇文獻[10-23]均為中文文獻，質量評價等級均為B 級。只有3 項研究[14,18-19]說明了隨機序列的產生情況，其余研究均只提及隨機，未具體說明隨機分配方案。所有研究均在醫院內完成治療，未報到有失訪情況，結局數據完整。14篇文獻均未報告分配隱藏和盲法情況，存在一定的偏倚風險，可能降低了最終研究結果的可靠性。

2.3 納入研究的基本特征14 篇文獻共涉及研究對象896 例，年齡集中在55～65 歲。相關研究報道的患者涉及不同科室，包括ICU（1 篇）、康復科（1 篇）、內外科（6 篇）及一些未做特殊說明的情況。觀察組干預方法均在對照組常規換藥的基礎上于創面均勻噴灑rEGF，用藥頻率涉及1次/d（8篇）、2次/d（5篇）及隔天1次（1 篇）。14 篇納入文獻的結局指標均包含PI 愈合率,另有6 篇文獻的結局指標涉及創面愈合時間、1 篇文獻[15]提及不良反應、1 篇進行了組織學測定指標報告。具體納入研究的基本特征詳見表1。

表1 14篇納入研究的基本特征

2.4 rEGF 對PI治療效果的Meta分析

2.4.1 rEGF 可提高創面愈合率14 篇文獻均比較了rEGF 較常規治療方式對提高PI 創面愈合率的影響。異質性檢驗顯示，各研究間存在異質性（P=0.16，I2=28%）。固定效應模型的Meta分析結果顯示，與常規治療相比，rEGF 可提高創面愈合率；與常規治療組相比，rEGF 治療組的愈合率差異有統計學意義[OR=3.82,95%CI（2.85，5.11），P<0.001]。見圖2。

圖2 rEGF對壓力性損傷創面愈合率的效果分析

2.4.2 rEGF 可縮短創面愈合時間所納入的14篇研究中，有6 篇研究[13,15,17-19,23]比較了rEGF 較常規治療方式對PI 創面愈合時間的影響。異質性檢驗顯示，各研究間存在明顯異質性（P<0.001，I2=96%）。隨機效應模型的Meta 分析結果顯示，與常規治療相比，rEGF 可縮短創面愈合的時間；采用rEGF治療的試驗組與對照組比較，創面愈合時間差異有統計學意義[MD=-7.94，95%CI(-12.24，-3.64)，P<0.001]。見圖3。

圖3 rEGF治療壓力性損傷創面完全愈合時間的比較

2.4.3 治療時間對rEGF 治療效果影響的亞組分析對不同治療時間進行亞組分析，結果顯示，不同rEGF治療時間組的創面愈合率均高于常規對照組，差異具有統計學意義[OR=4.32，95%CI（3.10，6.03），P<0.001，I2=24%]。其中亞組分析結果表明，治療時間14～21d組的PI 愈合率較其他組有比較優勢[OR=3.21，95%CI（2.25，4.58），P<0.001]。按照治療時間分組的創面愈合率比較森林圖詳見圖4。

圖4 按照治療時間分組的壓力性損傷創面愈合率比較

2.5 其他結果分析

2.5.1 組織學測定指標的描述性分析結果納入文獻中只有1篇報告了羥脯氨酸含量和Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白比例等組織學觀察指標，故進行描述性分析。該研究[23]顯示，rEGF 可增加創面肉芽組織中羥脯氨酸含量，同時降低Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白比例，促進創面修復。

2.5.2 敏感性分析將結局指標為愈合率、愈合時間的研究通過逐個剔除的方法進行敏感性分析。創面愈合率結果分析顯示，在剔除李艷麗等[16]的研究后，PI創面愈合率的異質性由28%降到0，提示該研究可能是異質性的來源之一。這可能與相關研究干預療程、換藥頻率不完全相同有關。但因效應量未改變，故保留該文獻進行分析。

2.5.3 發表偏倚分析圖5 顯示，散布的漏斗圖在兩側不對稱，且Egger 檢驗結果t=4.390，P=0.001，提示本研究存在一定的發表偏倚。

圖5 14篇文獻發表性偏倚漏斗圖

3 討論

3.1 rEGF 對PI 創面愈合有一定促進作用Meta 分析結果顯示，與常規護理組比較，rEGF 治療組能有效提高PI創面愈合率、縮短愈合時間。rEGF屬多肽類化合物，可促使上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞等諸多細胞生長，加速蛋白合成[24]，對縮短創面愈合時間、提升創面修復質量有積極促進作用。同時，rEGF 可誘導炎性細胞向創面移動，改善組織營養狀態和創面微循環，達到快速促進創面愈合的效果[25-26]。此外，rEGF能刺激糖酵解、有絲分裂和蛋白質合成，有效促進表皮細胞增殖，縮短創面愈合時間[27]。然而，相關研究結果還應綜合考慮潰瘍持續時間、護理標準、抗菌藥物使用等因素。本研究所納入的14篇文獻涉及的PI分期為2～4 期，其中僅有1 篇文獻進行了創面分期討論。因此，相關研究結論還需綜合考慮潰瘍持續時間、PI分期、創面大小及深度等因素，進一步加以驗證。

3.2 rEGF 對改善PI 創面組織成分有一定影響納入的1 篇研究顯示，rEGF 可增加PI 創面肉芽組織中羥脯氨酸含量、降低Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白比例，進而促進創面修復。該結果與李凌川等[28]的研究結果一致。這可能與rEGF 參與創面修復有關。rhEGF 與細胞膜上的EGF 受體結合后，通過受體自磷酸化激活G 蛋白和磷脂酶C 等，促進糖酵解及DNA、RNA、蛋白質及羥脯氨酸等物質的合成，促使成纖維細胞、內皮細胞等與組織修復有關的細胞分裂增殖，從而加速創面愈合[29-30]。

3.3 本研究的局限性①納入研究整體質量不高。本研究共納入14 篇文獻，均為中文文獻，文獻質量評價均為B 級，總體質量不高。且14 篇文獻中僅有3 篇說明了隨機序列的產生情況，其余僅提及隨機并未具體說明隨機分配方案，且所有研究均未提及是否采用分配隱藏和盲法。僅有1 篇在評價指標中提及不良反應，并報告所有患者均未發生不良反應。漏斗圖顯示，納入研究存在發表偏移，可能是由于陰性結果研究未發表及樣本量較小等因素導致。②納入研究樣本量及結局指標數量較少。納入的14篇文獻中僅有2項研究樣本量超過100 例；且部分研究納入的結局指標數量較少，也會對分析結果產生一定影響。部分結局指標存在異質性，可能是由于納入研究中觀察組rEGF的用法、用量、干預時間及干預周期存在差異及臨床異質性等導致。③納入研究中患者的PI 分期可能對研究結果有一定影響。此次研究納入的14 篇文獻所涉及患者均為2～4期PI患者，而不同分期患者的創面持續時間、護理標準、抗菌藥物使用情況等均可能存在一定差異。2期PI 相對來說創面面積更小、愈合率較高，愈合時間更短；而3、4期創面比較復雜，創面面積較大，愈合率相對較低，愈合時間也往往更長。而所納入研究中不同分期患者的數量比例不同、患者來源不同，有ICU 患者、老年患者、截癱患者、外科患者等，不同的創面損傷程度，也可能導致臨床異質性。④對照組的常規治療納入范圍較廣，未對具體措施進行限定，也可能增加研究間的異質性。由于納入研究的局限性、不一致性及發表偏倚等，降低了本研究結果的可靠性。故相關結論尚有待通過進一步研究加以驗證。建議后續展開更多高質量、多中心和大樣本的隨機對照試驗，以提供rEGF治療PI有效性和安全性的高水平證據。

4 小結

對14篇隨機對照研究的系統分析可見，rEGF能有效提高PI 創面愈合率、縮短創面愈合時間、促進創面修復。這也提示臨床醫護人員，在治療護理PI 患者時，應綜合考慮患者的全身狀況、疾病情況、經濟水平、創面分期等特點，為其制訂個性化治療措施，開展有針對性的治療護理，以促進患者康復和生活質量提升。