白蛋白結合型紫杉醇聯合奧沙利鉑一線治療晚期胃癌的臨床觀察

朱萬里 王鵬 王暉 王紅麗 程鵬 茍菲

關鍵詞白蛋白結合型紫杉醇;奧沙利鉑;晚期胃癌;化療;臨床療效;安全性

我國是胃癌高發國家，根據國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）公布的數據，2020 年我國新發胃癌病例為48 萬，因胃癌死亡的病例為37 萬，雖然其發病率和病死率有下降趨勢，但總體新發病例和死亡病例仍較多[1]。多數胃癌患者在發現時已屬進展期（中晚期），手術切除是當前進展期胃癌的主要根治手段，但僅有不到50%的患者可實現R0切除[2]。對于晚期不可手術切除的胃癌患者，化療是主要的治療方式[3]。紫杉醇是晚期胃癌的常用化療藥物之一，其中白蛋白結合型紫杉醇是一種新的化療藥物，它利用白蛋白的生物學特性，使腫瘤組織局部產生高濃度的紫杉醇，同時能提高人體中紫杉醇的轉運、吸收和藥物利用率，從而增強對腫瘤細胞的殺傷力，且不良反應少[4]。奧沙利鉑作為化療常用藥物，能通過DNA加合物的形成干擾腫瘤細胞DNA的復制和轉錄，對進展期胃癌療效確切[5]。替吉奧是一種新型氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，口服吸收后可在肝臟內持續生成5-氟尿嘧啶，半衰期長，可以維持12 h 的較高血藥濃度，抗癌活性強，用于治療不可切除的局部晚期或復發性胃癌效果較好[6]。據報道，白蛋白結合型紫杉醇聯合鉑類藥物治療晚期婦科腫瘤顯示出了良好的抗癌活性和可耐受毒性[4]。基于此，本研究以奧沙利鉑聯合替吉奧為對照，探索白蛋白結合型紫杉醇聯合奧沙利鉑一線治療晚期胃癌的臨床療效和安全性，以期為臨床合理用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標準本研究的納入標準為：（1）經病理學確診為胃腺癌，臨床上經影像學確診為轉移性胃癌，腫瘤分期為Ⅳ期或出現肝、肺、骨、腦、腹膜、卵巢及遠處淋巴結等遠處轉移，已無法通過手術治療;（2）美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為0～2 分[7];（3）近1 個月內未接受過化療或其他影響本研究結果的治療措施;（4）無腦轉移;（5）具有可測量病灶以進行療效評估，包括腹膜后淋巴結、鎖骨上淋巴結、腹腔淋巴結、肝、肺、骨及腎上腺轉移灶。

1.1.2 排除標準本研究的排除標準為：（1）因肝、腎、血液等狀況而存在藥物使用絕對或相對禁忌者，包括白細胞（white blood cell，WBC）<3.00×109個/L、中性粒細胞（neutrophil，N）<2.00×109個/L、血小板計數（platelet，PLT）<100×109 個/L、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）<90g/L、血清肌酐（serum creatinine，Scr）>1.5 mg/dL、肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）<50 mL/min、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）>2.0 mg/dL、谷丙轉氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）>100 U/L 及谷草轉氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）>100U/L 者;（2）預期壽命短于6 個月者;（3）存在其他部位原發性惡性腫瘤者;（4）因精神疾病或個人原因無法堅持醫囑用藥及復查者。

1.1.3 納入對象按照上述納入和排除標準，選取2018年9 月-2020 年1 月在我院就診的晚期不可手術切除的胃癌患者90 例作為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，各45 例。2 組患者的性別、年齡、ECOG評分、胃癌原發部位、癌癥分化等級、轉移灶、人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）表達等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性（表1）。本研究經我院醫學倫理委員會審批通過（批件號為2018-KY002），所有患者對本研究均知情同意并簽署相關知情同意書。

1.2 治療方法

觀察組患者應用注射用紫杉醇（白蛋白結合型）（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20183378，規格為100 mg）120 mg/m2，于化療第1、8 天靜脈滴注;同時，應用奧沙利鉑甘露醇注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20050962，規格為每100 mL含奧沙利鉑0.1 g 與甘露醇5.0 g）130 mg/m2，于化療第1 天靜脈滴注。對照組患者在應用奧沙利鉑甘露醇注射液（用法用量同上）的同時應用替吉奧膠囊（山東新時代藥業有限公司，國藥準字H20080802，規格為20 mg），于化療第1～14 天口服，每日2 次，單次用量按照患者體表面積計算（體表面積<1.25 m2，每次40 mg;1.25 m2≤體表面積≤1.5 m2，每次50 mg;體表面積>1.5 m2，每次60mg）。2 組患者在化療期間均予以質子泵抑制劑和5-羥色胺受體拮抗劑止吐。21 d 為1 個化療周期，2 組患者均進行6 個周期的化療。化療2 個周期后進行近期療效評估，6 個周期后進行中期療效評估。化療后每2 周進行1次隨訪觀察。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期療效化療2 個周期后，結合CT復查結果，依據《實體腫瘤臨床療效評價標準》（1.1 版）（ResponseEvaluation Criteria in Solid Tumours 1.1，RECIST 1.1）對2 組患者的近期療效進行評估。RECIST 1.1 將實體腫瘤臨床療效分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）。客觀緩解率（objectiveresponse rate，ORR）=（CR+PR）例數/患者總例數×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數/患者總例數×100%[4]。

1.3.2 中期療效化療6 個周期后，再次進行療效評估，評價方法同“1.3.1”項下。同時，采用德國西門子ADVIACentaur CP型化學發光免疫分析儀檢測2 組患者的腫瘤標志物水平：抽取患者空腹外周靜脈血3 mL，靜置30min 后離心，獲取血清，檢測血清中癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）724、CA199 和CA242 的表達水平，并比較2 組患者治療前后各腫瘤標志物的變化情況。

1.3.3 遠期療效化療結束后，每2 周對患者進行1 次電話或微信隨訪，詢問患者的生存情況及最近一次的增強CT結果，隨訪截止日期為2021 年5 月31 日。隨訪的主要終點為無進展生存時間（progression-free survival，PFS），即從開始治療至疾病進展的時間;次要終點為患者的總生存時間（overall survival，OS），即從治療開始至患者因任何原因死亡或末次隨訪時間。比較2 組患者的中位無進展生存時間（median progression-free survival，mPFS）和中位總生存時間（median overall survival，mOS）。

1.3.4 生活質量采用《中國癌癥患者化學生物治療生活質量量表》（Quality of Life Questionnaire for ChineseCancer Patients with Chemobiotherapy，QLQ-CCC）評估2 組患者的生活質量。分別于化療前、化療中（用藥后3～4 d）、化療后（化療結束后5～7 d）對患者進行問卷調查，問卷內容包括軀體功能、心理功能、社會功能及其他功能4 個維度，共計35 個條目，每個條目分值為1～4 分，分數越高表示患者生活質量越好[8]。比較2 組患者各單項維度評分和QLQ-CCC總分。

1.3.5 不良反應記錄治療過程中患者出現的不良反應，按《美國國立癌癥研究院通用毒性標準4.0 版》（NationalCancer Institute Common Toxicity Criteria v4.0，NCI-CTC v4.0）進行評估。不良反應發生率=不良反應發生例數/患者總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行數據統計分析，利用Graphpad Prism 7.0 軟件繪圖。計量資料若符合正態分布則以x±s 表示，采用獨立樣本t 檢驗;若不符合正態分布則以M（P25，P75）表示，采用Wilcoxon 秩和檢驗。計數資料以例數或率（%）表示，采用χ2 檢驗。等級資料采用Wilcoxon 秩和檢驗。腫瘤患者生活質量評估采用單因素方差分析;生存分析采用Kaplan-Meier（K-M）法和Log-Rank χ2檢驗，并計算mOS、mPFS 及各自對應的95%CI。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 2 組患者近期療效比較

化療2 個周期后，觀察組患者的ORR顯著高于對照組（P<0.05）;但2 組患者的疾病控制率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結果見表2。

2.2 2 組患者中期療效比較

所有患者均完成了6 個周期的化療。化療完成后，觀察組患者的ORR 顯著高于對照組（P<0.05）;但2 組患者的疾病控制率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。化療完成后，2 組患者血清中CEA、CA724、CA199 和CA242 的表達水平均較治療前顯著降低（P<0.05），且觀察組患者上述腫瘤標志物的表達水平均顯著低于對照組（P<0.05）。結果見表3、表4。

2.3 2 組患者遠期療效比較

截至隨訪結束，對照組共有21 例患者出現PD（含15例死亡），觀察組共有17 例患者出現PD（含14 例死亡）。觀察組患者的mPFS 為8.78（95% CI 為6.94～11.01）個月，mOS 為13.02（95%CI 為12.78～15.62）個月;對照組患者的mPFS 為6.99（95%CI 為3.67～10.88）個月，mOS為10.42（95%CI 為8.72～13.22）個月。觀察組患者的mPFS 和mOS 均顯著長于對照組（P<0.05）。2 組患者的生存曲線見圖1。

2.4 2 組患者生活質量比較

觀察組患者化療后的軀體維度評分顯著高于本組化療前和化療中（P<0.05），也顯著高于化療后的對照組（P<0.05）。除此之外，2 組患者化療前、中、后的心理維度、社會維度、其他維度評分及QLQ-CCC 總分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結果見表5。

2.5 2 組患者不良反應發生情況比較

依據NCI-CTC v4.0，2 組患者發生的不良反應以1～2 級毒副反應為主，包括骨髓抑制、白細胞減少、腹瀉、惡心嘔吐、肝腎損傷、周圍神經毒性、脫發、過敏等。其中，觀察組患者的周圍神經毒性發生率顯著高于對照組（P<0.05）;2 組患者的其他不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結果見表6。

3 討論

當前，我國胃癌的發病率和病死率依然很高，且不斷趨于年輕化[9]。因該病早期癥狀輕微，故難以得到患者的足夠重視，待癥狀明顯時多已進入中晚期，甚至出現遠處器官轉移[10-11]。中晚期胃癌在確診時多已無法進行手術切除，一般只能采取姑息性化療[12]。化療可有效延長中晚期胃癌患者的生存時間，提高其生存質量[13]。氟尿嘧啶、鉑類與紫杉醇類藥物是晚期胃癌主要的化療藥物，其中奧沙利鉑是第3 代鉑類藥物，相對于順鉑、洛鉑具有更高的有效性和安全性;而替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，對胃癌的療效好且不良反應少，因此奧沙利鉑聯合替吉奧是一種臨床常用的晚期胃癌治療方案[14]。相對于紫杉醇，白蛋白結合型紫杉醇可更有效滲透到腫瘤組織，發揮更強的抗腫瘤效應[15]，在晚期胃癌的一線或二線治療中均有應用[16-18]。有研究表明，白蛋白結合型紫杉醇聯合替吉奧一線治療晚期胃癌，患者的mPFS和mOS分別為9.3 個月和14.6 個月，ORR達58.9%，疾病控制率達87.7%[17];而白蛋白結合型紫杉醇單藥二線治療晚期胃癌，患者的mPFS和mOS分別為4.8 個月和10.4 個月，ORR為24.3%，疾病控制率為59.5%，也取得了不錯的效果[18]。基于此，本研究以奧沙利鉑聯合替吉奧為對照治療方案，考察了白蛋白結合型紫杉醇聯合奧沙利鉑一線治療晚期不可手術切除胃癌的臨床療效和安全性，以期為臨床用藥提供參考。

本研究主要通過3 個時間段來觀察白蛋白結合型紫杉醇聯合奧沙利鉑的臨床療效和安全性。第1 個時間段為化療2 個周期后，觀察組的ORR為60.00%，顯著高于對照組的37.78%（P<0.05）。第2 個時間段為化療完成后，觀察組的ORR 為55.56% ，顯著高于對照組的31.11%（P<0.05）;同時，觀察組患者的腫瘤標志物表達水平均顯著低于對照組（P<0.05）。第3 個時間段為隨訪結束后，觀察組患者的mPFS為8.78（95%CI 為6.94～11.01）個月，mOS 為13.02（95%CI 為12.78～15.62）個月，均顯著長于對照組（P<0.05）。在生活質量方面，觀察組患者化療后的軀體維度評分顯著高于對照組（P<0.05），表明在一定程度上，觀察組治療方案較對照組方案更能緩解胃癌患者的軀體痛苦。在安全性方面，除周圍神經毒性外，觀察組和對照組之間無明顯差異，提示觀察組治療方案整體安全性較好。而神經毒性也是紫杉醇類藥物的普遍不良反應，患者難以忍受時可在醫生指導下使用塞來昔布、雙氯芬酸鈉等非甾體抗炎藥緩解炎癥狀態，也可口服相關神經營養藥物予以改善。

綜上所述，白蛋白結合型紫杉醇聯合奧沙利鉑一線治療晚期胃癌具有良好的療效和安全性，可在一定程度上緩解患者軀體痛苦，延長患者生存時間。但是，本研究也存在一定的局限性，如研究樣本量較小、隨訪時間較短等，有待后續研究繼續完善。