基于CiteSpace的慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓研究的可視化分析

鄭青秀 葉威

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以持續的呼吸系統癥狀和氣流阻塞為特征的一種常見的呼吸系統性疾病[1]。據統計，40歲以上的成年人患病率為 9%～10%，給公共衛生系統帶來巨大的經濟負擔[2]。COPD疾病進程中由于長期低氧、肺血管減少進而引起肺血管收縮，容易處于高凝狀態、形成血栓，最終形成肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）[3]，若控制不好甚至會導致肺源性心臟病（pulmonary heart disease，PHD）的發生，PH是一種以肺血管壓力進行性增高的心肺疾病，是COPD最常見的合并癥[4]。在一項對COPD患者長達8～12年的隨訪中，約有1/4患者最終發展為PHD，而PH被認為是COPD發展成PHD的中心環節[5]。該研究采用CiteSpace軟件對2005年至2021年COPD合并PH的文獻進行可視化分析，探討COPD合并PH的研究熱點、發展趨勢與前沿動態，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以Web of Science（WOS）數據庫為檢索庫，檢索式：[（chronic obstructive pulmonary disease OR chronic obstructive lung disease OR chronic obstructive pulmonary diseases OR chronic obstructive airway disease OR chronic airflow obstructions）AND（pulmonary arterial hypertension OR arterial hypertension，pulmonary OR hypertension，pulmonary arterial）] ；文獻類型：（Article）；索引=All；時間跨度=2005～2021；檢索日期：2021年11月27日；檢索獲取COPD合并PH的文獻共833篇。1.2 研究方法 將所有檢索到的文獻以純文本格式導出，通過CiteSpace V.5.8.R3軟件進行機構、國家、期刊、共被引文獻及關鍵詞的可視化分析，進一步探討COPD合并PH的研究過程、現狀、熱點及發展趨勢。CiteSpace V.5.8.R3軟件選項設置如下：Timespan：2005-2021（Slice Length=1）；selection Criteria：Top 50 per slice。

2 結果

2.1 不同年份文獻發表數量 2005年COPD合并PH的研究相對較少，之后呈緩慢上升趨勢；2005至2011年處于不溫不火期；2011年開始出現第1個快速增長階段；2012年的發文迎來第1個小高峰；2013至2018年發文量增長迅速，一直處于較高的熱點，說明這個時期COPD合并PH相關話題受到持續關注；2019年的關注度有下滑趨勢，但在2020年又有所回升。見圖1。

圖1 COPD合并PH文獻發表時間分布

2.2 國家與機構分布 （1）發文量排名前4的國家有美國（178篇）、德國（52篇）、俄羅斯（52篇）、土耳其（28篇），見圖2（N=72，E=301）。中心性排名見表1，排名依次為比利時（0.25）、瑞士（0.18）、英國（0.15）、美國（0.13）、西班牙（0.13）。結合發文量和中心性排名來看，美國、歐洲國家是研究的中堅力量，國家間的存在緊密的合作關系，處于世界一流水平。（2）發文量排名前5的機構是巴塞羅那大學（15篇）、科羅拉多大學（11篇）、布萊根婦女醫院（10篇）、克利夫蘭診所（10篇）、哈佛大學（7篇），見圖3（N=419，E=496）。中心性排名，見表2，排名前7位依次為布萊根婦女醫院（0.07）、巴塞羅那大學（0.04）、國家衛生研究所（0.03）、梅奧診所（0.03）、巴黎薩克雷大學（0.03）、都柏林大學（0.03）、巴黎電信學院（0.03），這些機構主要分布于美國、法國等國家。

圖2 WOS數據庫COPD合并PH國家/地區文獻共現圖譜

表1 WOS數據庫COPD合并PH國家/地區中心性TOP10

圖3 WOS數據庫COPD合并PH機構文獻量圖譜

表2 WOS數據庫COPD合并PH機構中心性TOP11

2.3 期刊共被引 以期刊為網絡節點進行分析，生成N=563、E=3,307的期刊被引圖譜（見圖4）。《AM J RESP CRIT CARE》、《EUR RESPIR J》、《NEW ENGL J MED》、《CIRCULATION》是被引頻率排名前列的雜志，分別是呼吸系統、心血管系統等領域頂級雜志，為此次COPD合并PH研究的重要參考期刊，刊登的文章在該領域具有一定的影響力。

圖4 WOS數據庫COPD合并PH期刊共被引圖譜

2.4 文獻共被引 由CiteSpace分析得到2005年至2021年COPD合并PH研究領域的文獻共被引可視化圖譜（見圖5），N=678，E=1,832。COPD合并PH被引中心性排名前10位的文獻，見表3。GALE N參與編撰2015年ESC/ERC肺動脈高壓診斷與治療指南，側重肺動脈高壓的臨床特點、相關問題、最新的治療策略及決策建議，是該領域的標桿[7]。CHAOUAT等在2005年研究發現，輕度至中度的氣道阻塞、嚴重的低氧血癥、低碳酸血癥和較差的一氧化碳擴散能力是COPD患者合并嚴重的PH[8]。BLANCO I、DERNAIKA T A等分別評價了西地那非、伊前列腺素等藥物在COPD合并PH中的價值[9-11]。NATHAN S D將COPD合并PH的診斷、治療、最新的發展等進行了詳實的論述[12]。

圖5 WOS數據庫COPD合并PH文獻共被引圖譜

表3 WOS數據庫COPD合并PH文獻被引中心性排名TOP10

2.5 關鍵詞分析 出現頻次排名前20的關鍵詞有慢性阻塞性肺疾病、動脈壓力、死亡率、風險、診斷、流行、管理、心衰、氣體交換、壓力、風險因素、生存、關聯、肺氣腫、指南、肺部疾病、炎癥、血流動力學、功能紊亂、西地那非、治療、生活質量、外科醫師、纖維化。見圖6。

圖6 WOS數據庫COPD合并PH高頻關鍵詞共現圖譜

2.6 突現性關鍵詞 運用CiteSpace的關鍵詞共現的基礎上選擇功能面板上“Burstterms”獲得關鍵詞突現詞，持續4年以上的關鍵詞有慢性阻塞性肺疾病患者、診斷、預防、管理、流行、共病。見圖7。

圖7 WOS數據庫COPD合并PH突現性關鍵詞TOP14信息圖

2.7 關鍵詞的時間線分布情況 通過對關鍵詞進行聚類分析，選擇對數似然函數率（LLR）算法，生成10個明顯聚類的標簽，在關鍵詞聚類的基礎上用CiteSpace的Timeline View功能得到聚類時間線，能夠展示每一聚類中包含的具體關鍵詞以及時間節點、國外在該領域的演變過程[6]。關鍵詞聚類大致分為兩種類型：呼吸系統（#0、#1、#5等）、心血管系統（#3、#6、#7等）。盡管上述研究領域的持續時間各有不同，但是COPD合并PH的研究主要圍繞著心肺血管。見圖8。

圖8 WOS數據庫COPD合并PH關鍵詞時間線圖譜

2.8 關鍵詞時區圖 運行CiteSpace 在關鍵詞共現基礎上選擇Timezone View以生成關鍵詞時區圖（見圖9）。該領域的發展從早期對COPD合并PH的初步認知逐步轉向診斷、治療、病理變化。

圖9 WOS數據庫COPD合并PH關鍵詞共被引時區圖譜

3 討論

COPD合并PH的論文數量貢獻，美國占主要地位，以178篇文獻占據近16年全部發文量的22%，德國以58篇文獻占近16年全部論文的7.0%，與前者的發文量存在著不小的差距。論文中心性排名前五位分別是比利時、瑞士、英國、西班牙、美國。從綜合發文量和中心性來看，美國在該領域占據主導地位。值得注意的是，盡管比利時發文僅有15篇，但是中心性位居第1，在該領域的影響力較強。發文機構中發文量排名前5的有4家來自于美國，其中巴塞羅那大學以15篇占據第1位，其后為科羅拉多大學、布萊根婦女醫院、克利夫蘭診所、哈佛大學，而哈佛大學的發文量雖排第5位，但中心性排第17位，影響力略顯不足。從被引文獻及期刊來看，《AM J RESP CRIT CARE》在相關領域具有深遠的影響力（高達21.405），刊登了許多高質量文獻。

關鍵詞是文章核心的濃縮和提煉，出現的頻次可以反映該主題的熱度[13]，再結合關鍵詞共現及聚類分析來看，COPD合并PH主要聚焦于慢性阻塞性肺疾病、肺血管、右心功能。肺血管重塑是COPD合并PH的主要病理生理改變，核心是肺動脈平滑肌細胞過度增殖和凋亡受阻，導致血管壁增厚、彈性降低、管腔狹窄、血管阻力增加，進而發展為PH，最終導致心室重塑和右心功能衰竭[14-15]。突現性關鍵詞是一段時間內出現頻次較高的詞，在一定程度上能夠反映學科的發展趨勢[13]。COPD合并PH主要經歷了兩大階段，早期的研究以“診斷”“COPD患者”“肺部疾病”“西地那非”“波生坦”為主，偏向于診斷和治療的研究。BOECK等[16]對16例COPD合并PH患者進行了一項隨機對照試驗，分別使用低劑量的伊洛前列腺素、高劑量的伊洛前列腺素和安慰劑處理三組研究對象，發現伊洛前列腺素不能改善輕中度COPD合并PH患者的運動能力。BLANCO等[9]研究發現，在損傷血氧飽和度的情況下口服使用西地那非，能夠改善靜息狀態和運動狀態下的COPD合并PH患者的肺血流動力，同時強調使用西地那非期間應嚴格監測血氣分析。近年來的研究方向轉為“管理”“預防”“避免”“危險因素”，側重于疾病的綜合管理。SAMARE等[17]研究發現，缺氧、呼吸不足與代償性代謝性堿中毒、紅細胞增多癥、左心室功能障礙、消瘦、惡病質是COPD合并重度PH的獨立危險因素。GUO等[18]發現肺動脈平滑肌細胞中NOX4的豐度和活性氧通過誘導轉化生長因子-β的生成，進而導致COPD患者肺動脈重塑，導致疾病惡化。PULM等[19]發現，COPD合并PH的病理改變不僅局限于動脈病變，而且存在肺靜脈重塑的病變形式，靜脈重塑與血流動力學嚴重程度存在相關性。HUANG等[20]發現，血漿中miR-210升高可作為COPD誘導PH發生的潛在診斷標志物。ZUO等[21]發現，包括中性粒細胞與淋巴細胞比率、血小板與淋巴細胞比率和全身免疫炎癥指數在內的炎癥指標均有助于預測COPD患者發生PH的可能，氧化應激反應被認為與慢性肺病導致的PH相關。近年來逐漸聚焦分析COPD合并PH的危險因素，分子角度研究COPD合并PH的病理機制以及鑒定出COPD合并PH的診斷標志物等，為未來新的療法奠定基礎。

COPD合并PH的發病機制較為復雜，長期低氧條件使機體產生保護機制，增加平滑肌細胞的Ca2+通透性，細胞收縮-偶聯增強，收縮肺血管，使得更多血液輸送至高通氣血管，維持肺通氣-血流灌注平衡，保證氧氣的供應[22]。低氧作為一種信號，通過各種通路促進多種細胞因子的釋放，如缺氧誘導因子（hypoxia inducible factor，HIF）、有絲分裂因子等，使得平滑肌細胞開始不斷增殖，引起肺血管重塑[23]。HIF為一種對低氧特別敏感的調控核轉錄活血核蛋白，通過與內皮素（endothelin，ET）特異性基因位點結合，促使血管內皮分泌ET-1作用于血管平滑肌細胞上的受體而引起PH[24]。近來有研究發現，輕度COPD患者的肺動脈已有炎癥細胞浸潤樣改變。炎癥細胞在肺動脈高壓形成過程中發揮著重要作用，其在氣管、肺血管、肺實質中游走的同時釋放多種細胞因子和趨化因子，如白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-21（interleukin-21，IL-21）、血源性生長因子、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）等，不斷地破壞正常肺組織，促進平滑肌細胞大量增殖，加快肺血管重構、氣道阻塞[24]。有證據顯示，阿伐他汀鈣可明顯降低COPD合并PH患者體內炎癥因子，療效與劑量呈正相關，COPD存在以血小板活化及凝血功能亢進為特征的血栓前狀態[25]。低氧刺激小動脈痙攣，吸引血小板聚集、血液粘稠性增加、微小血栓形成、肺動脈壓力持續升高，導致右心負荷增高。此外，炎癥因子介導炎癥反應造成的組織損傷，也會吸引血小板的聚集、黏附，激活凝血系統[26-27]。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）是一種重要的炎癥因子，病理情況下作用于血管、內皮細胞和單核巨噬細胞后可分泌大量IL-6并進入血液循環系統，誘導內皮細胞表達凝血因子，促進凝血過程的激活，引起凝血級聯反應，使血液處于高凝狀態。SUTENDRA等[27]研究發現，肺動脈平滑肌細胞的增殖與TNF-α水平升高相關，進而促進肺血管重塑以及肺動脈高壓的發生、發展[27]。此外，遺傳因素與COPD合并PH的發病差異性具有相關性[28]。HIF-1是一種由α和β組成的異源二聚體轉錄因子，可調節多種基因的表達以響應缺氧刺激[29]。HIF-1α基因rs2057482位點的多態性與COPD合并PH的易感性可能有關，C＞T突變可能在COPD合并PH易感性中起保護作用[29]。

綜上所述，筆者通過文獻計量學的方式更科學、直觀地展現2005至2021年COPD合并PH的研究現狀、熱點以及未來趨勢，對COPD合并PH的研究進行了較為全面的總結，該領域還存在著很大的發展空間。可以預見的是，在未來很長一段時間內，以美國為首的發達國家仍會保持該領域的優先地位。此外，本研究仍存在著一定局限性，僅納入單個數據庫，未來可進行多個數據庫的橫向比較，分析國內外的研究現狀、研究熱點等。