凝血功能指標與胰腺癌臨床病理特征及預后的相關性分析

胡春東 費發明 沈亦鈺 王兢 陳徐艱 鄭立平

胰腺癌是消化系統常見惡性腫瘤之一，2020年全球胰腺癌的發病率和死亡率分別位居惡性腫瘤的第12位和第7位[1]。由于胰腺癌發病隱匿，早期診斷困難，往往就診時已發生轉移，5年生存率僅為7.2%，預后極差[2]，惡性程度高，常被認為是“癌中之王”。胰腺癌患者主要致死原因是遠處轉移，其次是靜脈血栓形成。研究發現，約60%胰腺癌患者出現凝血功能異常，常表現高凝狀態，高凝狀態形成與腫瘤進展相互促進，是加速腫瘤細胞增殖和轉移的重要因素[3]。通過分析胰腺癌凝血功能指標與疾病進展、病理分型和預后的相關性，可發現胰腺癌患者預后的新標志物及治療新思路，進一步闡明胰腺癌患者遠處轉移及高凝狀態發病機制對提高胰腺癌的診治水平具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性收集2013年1月至2020年12月嘉興市第二醫院肝膽胰外科收治的胰腺癌患者50例。其中，胰頭癌27例、胰頭至左胰腺受累的胰腺癌1例、胰頸部癌2例、胰體尾癌20例；病理分型均為導管腺癌；年齡40～86（65.0±9.0）歲；男32例，女18例；TNM分期（AJCC第八版），I期0例、II期16例、III期28例、IV期6例；手術方式為根治性（R0）切除術，其中根治性胰十二指腸切除術27例、根治性胰體尾聯合脾臟切除術20例、全胰腺切除術3例，切緣均為陰性；術后均經吉西他濱（d1，d8；1,000 mg/m2）聯合白蛋白結合型紫杉醇（d1，d8；125 mg/m2）3周方案化療，至6個療程結束或不能耐受為止。（1）納入標準：經病理證實且臨床資料完整的胰腺癌患者；首診時均行全腹部增強CT、上腹部增強MRI+MRCP+DWI以及胸部CT檢查評估全身情況；入院前均未接受任何針對腫瘤的治療，在檢查前未使用任何抗凝或促凝藥物，未曾接受輸血治療；無手術、外傷、血栓及出血性疾病史。（2）排除標準：有活動性出血或新發血栓性疾病者；正在服用抗凝藥物有出血傾向患者；活動性感染疾病；嚴重的創傷或者大外科手術未滿3個月者；有心腦血管疾病尚未穩定者。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 研究方法 所有患者在入院第1天上午7時采集空腹靜脈血送檢，使用全自動凝血分析儀及配套試劑（Sysmex CS-5100，法國Sysmex公司）檢測。根據患者的血漿凝血酶原時間（prothrombin time，PT）＞15 s、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）水平＞4.0 g/L及D-二聚體水平＞550 μg/L分為升高組及其對應的正常組。其中，血漿PT升高組2例，血漿PT正常組48例；血漿FIB水平升高組32例，血漿FIB水平正常組18例；血漿D-二聚體水平升高組38例，血漿D-二聚體正常組12例。以門診復查和電話訪談相結合的方式進行隨訪，截止至2020年12月30日，最長隨訪時間為57個月。總生存期（月）為病理確診至死亡或隨訪截止的時間。

1.3 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件。計量資料符合正態分布以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以[n（%）] 表示，采用χ2檢驗；采用單因素Cox 比例風險回歸模型篩選與預后相關的危險因素；采用Kaplan-Meier法繪制不同組別患者的生存曲線并行Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血漿PT、FIB及D-二聚體水平與胰腺癌臨床病理特征的相關性 血漿PT水平與胰腺癌患者的性別、年齡及TNM分期不存在統計學差異（P＞0.05）；血漿FIB及D-二聚體水平與胰腺癌患者的性別、年齡之間不存在統計學差異（P＞0.05），而與胰腺癌患者的TNM分期、腫瘤分化程度及脈管癌栓的差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 血漿PT、FIB及D-二聚體水平與胰腺癌患者臨床病理特征的相關性

2.2 血漿FIB、D-二聚體水平與胰腺癌預后的相關性分析 血漿FIB水平升高組與血漿FIB水平正常組患者的中位總生存期分別為26.0個月、32.0個月，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2和圖1A。血漿D-二聚體水平升高組與血漿D-二聚體水平正常組患者的中位總生存期分別為24.0個月、35.0個月，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2和圖1B。

圖1 不同水平的血清FIB及D-二聚體胰腺癌患者的生存曲線

表2 不同水平的血漿FIB及D-二聚體與胰腺癌患者總生存期分析

3 討論

凝血功能是臨床檢查中常用的一種檢驗項目，有助于了解患者內源性與外源性凝血系統功能強弱及抗凝物質存在狀況，可以提示凝血功能情況。機體在無疾病狀態下，凝血功能與抗凝血功能保持動態平衡狀態，當機體出現疾病就會破壞這種平衡而出現凝血功能異常。研究表明，胰腺癌患者體內出現凝血功能異常表現為高凝狀態，而高凝狀態機制是復雜的病理生理過程[4]。研究發現，內源性或外源性凝血系統由多個因子參與調控，是體內多個因素相互作用的結果，凝血功能不但參與凝血系統活化與血栓止血過程，還參與細胞增殖及信號傳導過程[5-6]。因此，分析胰腺癌凝血功能相關指標，有助于了解病情、指導臨床治療。

PT是外源性凝血系統是否正常的檢驗指標，反映外源性凝血中血漿因子的活性。FIB是肝臟組織合成與分泌的重要急性反應蛋白，主要反映血液的凝血功能，其降低提示凝血功能障礙，而增高提示機體處于高凝狀態。FIB降解產物有促進腫瘤血管生成的作用，加速腫瘤的進展，也是人體重要的炎癥因子[7]。FIB水平高低與凝血功能密切相關，FIB水平增高提示機體存在高凝狀態，存在血栓形成風險[8]。國內有研究顯示，血漿FIB在惡性腫瘤遠處轉移中起著重要作用，FIB在凝血酶作用下可形成纖維蛋白，為腫瘤細胞的生長、浸潤、轉移提供支架，促進腫瘤血管生成，加速腫瘤的進展和腫瘤細胞的遠處轉移[9]。胰腺癌患者體內FIB水平常常較健康者明顯增高，提示存在淋巴結轉移、預后不良。當腫瘤癌栓形成，可借助纖維蛋白原的黏附作用，促進腫瘤的轉移。D-二聚體是纖維蛋白在纖溶酶水解作用的降解產物，其水平的升高提示體內纖維蛋白溶解系統功能亢進和存在高凝狀態。D-二聚體水平與胰腺癌術后分期相關，可預測腫瘤浸潤深度及淋巴結轉移情況，即術前D-二聚體水平越高則生存期越短，可作為預測影響胰腺癌轉移預后的獨立因素[10-11]。

本研究結果顯示，胰腺癌患者的血漿D-二聚體、FIB水平與腫瘤的TNM分期、惡性程度有關，而與性別、年齡、神經侵犯無關。胰腺癌患者D-二聚體、FIB水平越高則TNM分期越晚、分化程度越差。血漿D-二聚體、FIB水平升高的患者比血漿D-二聚體、FIB水平正常者生存時間短，提示血漿D-二聚體、FIB水平可以作為胰腺癌預后評估指標。有研究發現，在腫瘤患者發生凝血功能異常時，常伴隨惡性腫瘤病情進展[10，12]。胰腺癌患者出現高凝狀態會加速胰腺癌的發生和進展，甚至出現轉移，且臨床分期更高[13]。血漿D-二聚體和FIB水平與胰腺癌的預后相關，血漿D-二聚體和FIB水平升高可能預示患者中位生存期短、5年生存率低、預后更差[14]，有助于了解腫瘤進展、減少并發癥的發生。因此，對胰腺癌患者的凝血指標進行監測，早期給予恰當的干預，有助于提高患者的生存質量，改善預后[15]。

綜上所述，胰腺癌患者常存在高凝狀態，表現為不同程度的凝血指標異常，以 FIB和D-二聚體升高為主。血漿FIB、D-二聚體水平與胰腺導管腺癌TNM分期、腫瘤分化程度及預后密切相關，通過分析凝血功能相關指標與胰腺癌進展、病理分型、療效和預后的相關性，可發現胰腺癌患者預后的新標志物及治療新思路，進一步闡明胰腺癌患者遠處轉移及高凝狀態發病機制對提高胰腺癌患診治水平具有重要意義。