急性缺血性卒中血管內(nèi)治療的效果及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究

周峰 馬黎 傅國(guó)萍 周陽(yáng) 尹宿兵 倪梨麗

目前，腦卒中已成為我國(guó)國(guó)民的首位死亡原因[1]，其中缺血性卒中占比約70%[2-3]。早期開(kāi)通閉塞血管、恢復(fù)血流再灌注是治療缺血性腦卒中的關(guān)鍵，目前藥物溶栓是首選治療方法，但應(yīng)用于大血管閉塞性缺血性卒中的血管開(kāi)通率低[4-5]。研究顯示，血管內(nèi)治療可增加大血管閉塞性缺血性卒中的血管再通率及其良好預(yù)后率[6-13]，但血管內(nèi)治療會(huì)增加治療相關(guān)費(fèi)用，加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究通過(guò)回顧性分析在紹興第二醫(yī)院醫(yī)共體總院接受血管內(nèi)治療的急性缺血性腦卒中患者的臨床療效及其經(jīng)濟(jì)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年9月至2020年12月在紹興第二醫(yī)院醫(yī)共體總院接受治療的急性缺血性腦卒中患者，均符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[14]診斷標(biāo)準(zhǔn)。選取急性大動(dòng)脈閉塞性缺血性腦卒中患者的臨床資料，將發(fā)病4.5 h內(nèi)到院接受阿替普酶針靜脈溶栓并在發(fā)病6 h內(nèi)接受血管內(nèi)治療的病例定為血管內(nèi)治療組，共46例。另選取在發(fā)病4.5 h內(nèi)接受單純阿替普酶針靜脈溶栓的病例定為對(duì)照組。兩組研究對(duì)象按照性別、年齡、治療前改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評(píng)分、發(fā)病到溶栓時(shí)間、責(zé)任血管1∶1進(jìn)行配對(duì)。對(duì)照組的納入標(biāo)準(zhǔn)：有缺血性腦卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損癥狀；癥狀出現(xiàn)＜4.5 h；CTA或MRA證實(shí)卒中是由頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈M1段或基底動(dòng)脈閉塞引起；年齡≥18歲；患者或家屬簽署靜脈溶栓知情同意書；患者或家屬因各種原因拒絕血管內(nèi)治療。對(duì)照組的排除標(biāo)準(zhǔn)：參考《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[14]靜脈溶栓禁忌癥。血管內(nèi)治療組的納入標(biāo)準(zhǔn)：有缺血性腦卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損癥狀；符合阿替普酶針靜脈溶栓適應(yīng)癥并接受靜脈溶栓；癥狀出現(xiàn)到接受血管內(nèi)治療時(shí)間＜6 h；CTA或MRA或腦血管造影證實(shí)，卒中是由頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈M1段或基底動(dòng)脈閉塞引起的；卒中前mRS評(píng)分為0分或1分；年齡≥18歲；NIHSS 評(píng)分≥6 分；ASPECTS評(píng)分≥6分；患者或家屬簽署靜脈溶栓知情同意書、血管內(nèi)治療知情同意書。血管內(nèi)治療組的排除標(biāo)準(zhǔn)：已知造影劑過(guò)敏；生存預(yù)期壽命＜90 d；嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能異常。

1.2 干預(yù)措施 （1）對(duì)照組：阿替普酶針0.9 mg/kg（最大劑量90 mg）靜脈滴注，其中10%在開(kāi)始1 min內(nèi)靜脈推注，其余持續(xù)滴注1 h，用藥期間及用藥24 h內(nèi)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。24 h后復(fù)查顱腦CT，排除出血后加用抗血小板聚集藥物。（2）血管內(nèi)治療組：患者入院后均給予阿替普酶針靜脈溶栓，同對(duì)照組；氣管插管，全身麻醉；股動(dòng)脈穿刺后行腦血管造影，再次確認(rèn)閉塞血管；根據(jù)病變性質(zhì)及血管條件，單獨(dú)或組合使用可回收支架拉栓、中間導(dǎo)管抽吸、球囊擴(kuò)張、微導(dǎo)絲碎栓、支架植入等方法開(kāi)通閉塞血管；24 h后復(fù)查顱腦CT，排除出血后加用抗血小板聚集藥物。

1.3 療效評(píng)價(jià) 在術(shù)前及術(shù)后90 d采用改良Rankin量表進(jìn)行評(píng)估。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分：完全無(wú)癥狀；1分：盡管有癥狀，但無(wú)明顯功能障礙，能完成所有日常工作和生活；2分：輕度殘疾，不能完成病前所有活動(dòng)，但不需要幫助，能照料自己的日常事務(wù)；3分：中度殘疾，需部分幫助，但能獨(dú)立行走；4分：重度殘疾，不能獨(dú)立行走，日常生活需要?jiǎng)e人幫助；5分：重度殘疾，臥床，二便失禁，日常生活完全依賴他人；6分：死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）] 表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.5 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià) （1）模型構(gòu)建：通過(guò)Treeage pro 2019軟件構(gòu)建馬爾科夫（Markov）模型，參考已發(fā)表的有關(guān)急性缺血性腦卒中機(jī)械取栓經(jīng)濟(jì)學(xué)分析文獻(xiàn)[15-16]，分析比較血管內(nèi)治療組與對(duì)照組的成本效果。Markov模型包括4個(gè)狀態(tài)：功能獨(dú)立（mRS 0～2分）、功能依賴（mRS 3～5分）、死亡（mRS 6分）、復(fù)發(fā)，死亡是吸收態(tài)。卒中復(fù)發(fā)后的健康狀態(tài)將維持在原來(lái)級(jí)別或比原來(lái)更差[17]，故設(shè)定功能依賴患者卒中復(fù)發(fā)后將轉(zhuǎn)移至功能依賴或死亡狀態(tài)，而不能轉(zhuǎn)移至功能獨(dú)立狀態(tài)，4個(gè)狀態(tài)間的轉(zhuǎn)換關(guān)系見(jiàn)圖1。（2）確定模型參數(shù)：①各狀態(tài)的初始概率及狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率：將兩組患者治療后90 d各健康狀態(tài)的比例作為模型各健康狀態(tài)的初始概率，各狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率見(jiàn)表1。②健康產(chǎn)出指標(biāo)：采用質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）作為健康產(chǎn)出指標(biāo)，該指標(biāo)為患者處在不同健康狀態(tài)下的效用值和該狀態(tài)下的生存時(shí)間的乘積，通常將完全健康狀態(tài)的效用值設(shè)為1，死亡狀態(tài)設(shè)定為0，并將不同 mRS狀態(tài)轉(zhuǎn)換成對(duì)應(yīng)的健康效用值[18]，見(jiàn)表2。③成本參數(shù)：只計(jì)算卒中治療的直接醫(yī)療成本。首次卒中發(fā)作的住院醫(yī)療成本數(shù)據(jù)來(lái)源于本研究時(shí)限內(nèi)患者首次卒中住院治療實(shí)際產(chǎn)生的住院費(fèi)。卒中復(fù)發(fā)治療成本及不同健康狀態(tài)患者出院后的治療成本數(shù)據(jù)來(lái)自于已發(fā)表的文獻(xiàn)[19-20]。將各項(xiàng)成本根據(jù)我國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒中的醫(yī)療服務(wù)價(jià)格指數(shù)折算成2019年的價(jià)格水平，見(jiàn)表3。④評(píng)價(jià)指標(biāo)：成本效果分析指標(biāo)采用增量成本-效果比（incremental costeffectiveness ratio，ICER），對(duì)兩種方案進(jìn)行比較及評(píng)價(jià)，ICER=增量成本÷增量健康產(chǎn)出。根據(jù)WNO的建議，使用人均GDP作為支付意愿（willingness to pay，WTP）界值來(lái)評(píng)判是否具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)[21-22]。具體評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)為：ICER＜1倍人均GDP表示具有顯著的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)；1倍人均GDP＜ICER＜3倍人均GDP表示具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)；ICER＞3倍人均GDP表示不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。根據(jù)《2020年浙江統(tǒng)計(jì)年鑒》，紹興市2019年人均GDP為114,561元[23]，本研究設(shè)定該值為WTP。在構(gòu)建的Markov模型中對(duì)成本和健康效用值均采用3%貼現(xiàn)率。⑤敏感性分析：采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析，對(duì)研究結(jié)果的穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)。單因素敏感性分析時(shí)，各參數(shù)的取值范圍為基礎(chǔ)值上下浮動(dòng)20%，結(jié)果以颶風(fēng)圖呈現(xiàn)。概率敏感性分析時(shí)設(shè)定成本數(shù)據(jù)服從gama分布，健康效用值和轉(zhuǎn)移概率服從beta分布，通過(guò)對(duì)模型進(jìn)行1,000次蒙特卡羅模擬，結(jié)果以成本-效果可接受曲線呈現(xiàn)。

圖1 腦梗死Markov模型狀態(tài)轉(zhuǎn)移圖

表1 各狀態(tài)的初始概率及其轉(zhuǎn)移概率

表2 健康效用值及其敏感性分析范圍

表3 成本參數(shù)及其變動(dòng)范圍

2 結(jié)果

2.1 兩組的基線資料比較 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 血管內(nèi)治療組與對(duì)照組基線資料比較

2.2 血管內(nèi)治療組與對(duì)照組的臨床療效比較 血管內(nèi)治療可使90 d功能獨(dú)立（mRS 0-2）患者比例增加19.56%（P=0.04）。兩組的并發(fā)癥發(fā)生率、功能依賴率及死亡率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 血管內(nèi)治療組與對(duì)照組臨床療效比較[n（%）]

2.3 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià) 血管內(nèi)治療組和對(duì)照組的首次住院費(fèi)用分別為（75,762±18,035）元、（21,463±12,931）元，提示血管內(nèi)治療初次治療成本明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=16.95，P＜0.001）。

2.3.1 Markov模型結(jié)果 在第1年時(shí)ICER為412,231元/QALY，＞3倍人均GDP（343,683元），不具備經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)；而到第2年時(shí)ICER為241,464元/QALY，已低于3倍人均GDP；到第6年時(shí)ICER為102,096元/QALY，已低于1倍人均GDP（114,561元）；到第10年時(shí)ICER為69,173元/QALY，已明顯低于1倍人均GDP（114,561元）；提示血管內(nèi)治療組短期內(nèi)不具備經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，但隨著患者存活時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸顯示出經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。見(jiàn)表6。

表6 不同時(shí)間的成本效益比

2.3.2 單因素敏感性分析 對(duì)成本效果比影響最大的因素是血管內(nèi)治療組90 dmRS0～2分患者的占比，其次是血管內(nèi)治療組的首次住院費(fèi)用，再次是mRS0～2分的效用值，提示決策時(shí)要關(guān)注這些因素。見(jiàn)圖2。

圖2 單因素敏感性分析颶風(fēng)圖

2.3.3 概率敏感性分析 血管內(nèi)治療組具有成本-效果性的概率隨著WTP增加而增加，當(dāng)WTP大于85,070元/QALY時(shí)，血管內(nèi)治療組開(kāi)始具有成本-效果性的概率（62.4%）大于對(duì)照組（37.6%）。見(jiàn)圖3。

圖3 成本-效果可接受曲線

3 討論

急性缺血性卒中的預(yù)后與多種因素相關(guān)[24-25]。本研究結(jié)果顯示，血管內(nèi)治療較單純靜脈溶栓可明顯增加急性大血管閉塞性缺血性腦卒中患者90 d功能獨(dú)立（mRS 0～2分）比例，并且在死亡率、并發(fā)癥方面組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示急性大血管閉塞導(dǎo)致的缺血性腦卒中采取血管內(nèi)治療是安全有效的，與既往研究的結(jié)果一致[6-11，26]。

在經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方面，雖然血管內(nèi)治療組的短期治療成本明顯高于單純靜脈溶栓組，但Markov模型分析結(jié)果顯示血管內(nèi)治療長(zhǎng)期來(lái)看十分具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，與已有的國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致[16，27-30]。由于本研究納入的病例均來(lái)自紹興，結(jié)合該地區(qū)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平對(duì)急性大血管閉塞導(dǎo)致的缺血性腦卒中血管內(nèi)治療進(jìn)行衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)更具區(qū)域代表性，可為該地區(qū)衛(wèi)生行政部門的決策提供依據(jù)。

本研究的局限性在于：（1）計(jì)算成本時(shí)只納入了直接醫(yī)療成本，未計(jì)算間接成本，比如患者因殘疾導(dǎo)致的工資收入損失、雇傭陪護(hù)的費(fèi)用等，使得重度殘疾患者的實(shí)際經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)被低估，進(jìn)而可能低估血管內(nèi)治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)；（2）病例來(lái)源于單中心，缺乏更廣泛的代表性；（3）通過(guò)Markov模型來(lái)預(yù)測(cè)血管內(nèi)治療對(duì)急性大血管閉塞性缺血性腦卒中患者治療成本和生命質(zhì)量的長(zhǎng)期影響，對(duì)疾病的演變進(jìn)行了合理的假設(shè)和簡(jiǎn)化，可能導(dǎo)致一定的結(jié)果偏倚。

綜上所述，對(duì)急性大血管閉塞性缺血性腦卒中進(jìn)行血管內(nèi)治療具有療效及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)雙重優(yōu)勢(shì)，值得推廣。