真實(shí)世界中沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心力衰竭患者的治療作用

謝雨君 茍文

慢性心力衰竭是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的主要并發(fā)癥，也是部分全身性疾病的重要并發(fā)癥。心力衰竭患病率達(dá)0.9%，其中70歲以上人群達(dá)10%，具有高致殘率、高致死率，給患者家庭及社會(huì)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2014年以前，慢性心力衰竭的藥物治療中能夠改善預(yù)后的主要有β受體阻滯劑、ACEI/ARB、醛固酮拮抗劑，但較多患者并未獲得滿意的臨床療效。2014年的一項(xiàng)研究證明，LCZ696（沙庫(kù)巴曲纈沙坦，ARNI）能顯著改善EF減低型心力衰竭（HFrEF）患者的左心室功能，降低N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平、全因死亡率等，確立了ARNI治療HFrEF的地位[1]。隨著循證依據(jù)的增多，EF輕度減低型心力衰竭（HFmrEF）患者使用ARNI逐漸提高到IIb類推薦，雖然沒(méi)有對(duì)EF保留型心力衰竭（HFpEF）進(jìn)行推薦。在臨床實(shí)踐中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦的劑量往往低于400 mg/d。該研究主要探討在真實(shí)世界中HFrEF、HFmrEF、HFpEF三類患者使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉兩年后的實(shí)際臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年4月1日至2019年9月31日在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院就診的心力衰竭患者357例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲且≤90歲；符合慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即NT-proBNP水平升高（＜50歲者＞450 ng/L，50～75歲者＞900 ng/L，＞75歲者＞1,800 ng/L），心力衰竭時(shí)間＞3個(gè)月；NYHA心功能分級(jí)II～I(xiàn)V級(jí)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：癥狀性低血壓（或收縮壓≤95 mmHg）；二尖瓣或主動(dòng)脈瓣中度或重度狹窄；重度肝功能異常或腎功能異常，即Child-Pulg分級(jí)C級(jí)，eGFR＜30 mL/（min·1.73 m-2）；雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄；發(fā)生高鉀血癥＞2次。根據(jù)心臟超聲提示的射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）進(jìn)行分組，EF≤40%作為HFrEF組，40%＜EF＜50%作為HFmrEF組，EF≥50%作為HFpEF組。

1.2 研究方法 采用前瞻性、自身對(duì)照研究法，收集患者的性別、年齡、既往病史、用藥情況等基線資料；參照2016版ESC心力衰竭治療指南[2]、2018版《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》[3]，接受“沙庫(kù)巴曲纈沙坦、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑”為基礎(chǔ)方案的治療，并快速滴定至患者最大耐受劑量。在治療前及治療24個(gè)月時(shí)，監(jiān)測(cè)患者的左心房?jī)?nèi)徑（LA）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDV）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室短軸縮短率（FS）以及血清NT-proBNP水平；出院后，監(jiān)測(cè)并記錄患者的血壓、心率，每30 d心衰門診隨訪1次；每3個(gè)月電話隨訪記錄患者生存狀態(tài)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，方差齊采用方差分析，方差不齊采用Kruskal Wallis檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 隨訪期間死亡患者17例，失隨訪或不耐受退出研究10例，共330例患者完成隨訪。部分指標(biāo)存在組間差異，比如合并DCM、ICM、高血壓，應(yīng)用CRT/ICD以及ARNI劑量，這與不同類型心力衰竭的病因有關(guān)，不影響對(duì)主要觀察指標(biāo)的分析。見(jiàn)表1。

表1 三組的基線資料比較

2.2 治療前后三組的指標(biāo)變化 經(jīng)過(guò)ARNI治療，HFrEF、HFmrEF患者的左心房、左心室均明顯縮小，EF、FS明顯改善，NT-proBNP水平明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HFpEF患者EF、FS明顯改善，NT-proBNP水平明顯降低，左心房、左心室有縮小的趨勢(shì)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 治療前后三組的指標(biāo)變化（±s）

表2 治療前后三組的指標(biāo)變化（±s）

指. HFrEF組（n=180. P. HFmrEF組（n=81. P. HFpEF組（n=69. P值治療. 治療24個(gè). 治療. 治療24個(gè). 治療. 治療24個(gè)月LA（mm. 45.52±7.42 39.89±7.45 0.030 40.50±9.51 34.75±6.38 0.040 40.50±9.55 37.25±5.99 0.330 LV（mm. 62.79±8.07 53.68±7.28 0.001 60.00±4.14 52.13±5.54 0.010 51.42±2.24 49.42±1.67 0.480 EF（%. 29.79±5.93 46.74±13.20 ＜0.001 42.38±2.33 48.00±5.53 0.020 58.00±4.02 61.69±3.92 0.030 FS（%. 14.32±2.96 24.32±8.04 ＜0.001 21.00±1.30 24.38±3.42 0.020 30.62±2.47 33.15±2.76 0.020 NT-proBNP（ng/L. 6,541±6,662 2,679±4,189 0.030 4,437±4,087 991±653 0.030 3,138±2,055 1,145±764 0.010

2.3 生存分析 三組患者24個(gè)月內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.78）。見(jiàn)圖1。

圖1 生存分析

3 討論

該研究首次探討在真實(shí)世界中沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)不同類型心力衰竭患者的治療作用，與PARADIGMHF研究不同，臨床實(shí)踐中沙庫(kù)巴曲纈沙坦的使用劑量往往低于400 mg/d，甚至遠(yuǎn)低于該劑量，與患者血壓不耐受、依從性差等有關(guān)。但該研究發(fā)現(xiàn)，即使劑量低于400 mg/d，應(yīng)用于HFrEF、HFmrEF患者仍有顯著改善作用，在HFpEF患者中有改善的趨勢(shì)，提示三類患者使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦均能獲益。

2014年，PARADIGM-HF研究確立了LCZ696（沙庫(kù)巴曲纈沙坦，ARNI）治療HFrEF的地位，與經(jīng)典藥物依那普利相較，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能夠改善癥狀及患者生活質(zhì)量[1]，降低患者因心衰入院的次數(shù)、20%復(fù)合終點(diǎn)事件、42%心源性死亡事件[4-5]。我國(guó)2018版《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》和2021年ESC心力衰竭治療指南中，將ARNI作為HFrEF患者的I類推薦[3，6]。HFmrEF與HFrEF有相似的地方，常被認(rèn)為是HFrEF、HFpEF的中間狀態(tài)，但更接近HFrEF，二者的治療方案也更接近，ARNI、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、ACEI、ARB治療效果也相似[7]。2016版ESC治療指南和2018版中國(guó)心力衰竭治療指南雖然未對(duì)ARNI進(jìn)行推薦，但2021ESC心衰治療指南將ARNI作為HFmrEF的IIb類推薦。HFpEF患者臨床特點(diǎn)與HFrEF、HFmrEF有很大不同[8]，常見(jiàn)于女性、高齡，合并肥胖、糖尿病、心房顫動(dòng)、瓣膜病、腎功能不全等，并見(jiàn)于一些EF異常升高的心衰患者，如心肌淀粉樣變、肥厚型心肌病、限制型心肌病等。目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，使用ARNI并未降低一級(jí)終點(diǎn)事件發(fā)生率，但本研究發(fā)現(xiàn)ARNI有改善患者心臟重構(gòu)的趨勢(shì)，為臨床實(shí)踐積累了循證依據(jù)。

HFpEF的治療是目前心力衰竭治療的難點(diǎn)，因?yàn)檫@些患者臨床合并癥多。葛均波院士提出將HFpEF進(jìn)一步分類，分為血管疾病相關(guān)、心肌病相關(guān)、右心/肺動(dòng)脈疾病相關(guān)、瓣膜病/心律失常相關(guān)、心臟外疾病相關(guān)HFpEF，有利于進(jìn)一步個(gè)體化治療。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF治療的進(jìn)展除了與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活有關(guān)，也與心肌代謝[9]、炎癥[10]、內(nèi)皮功能障礙[11]、心肌纖維化[12]有關(guān)。在后續(xù)的研究中，應(yīng)根據(jù)HFpEF的不同類型制定個(gè)體化治療方案。該研究設(shè)計(jì)之初，尚無(wú)證據(jù)表明SGLT2可以降低HFpEF的心衰風(fēng)險(xiǎn)，2021年ESC心衰指南已推薦SGLT2用于HFpEF患者，所以后續(xù)的研究可以探討以“沙庫(kù)巴曲纈沙坦+SGLT2抑制劑”為核心的治療方案對(duì)HFpEF預(yù)后是否有改善作用。該研究也存在一定局限性：在入組的前6個(gè)月，無(wú)EF異常升高的HFpEF患者入組，一定程度上可能高估ARNI對(duì)HFpEF患者EF、FS的改善作用，但EF升高的HFpEF患者常見(jiàn)于肥厚性心肌病、甲亢性心肌病、限制性心肌病等，這類患者有較為明確的病因，應(yīng)以治療病因?yàn)橹鳌Ａ硗猓S著HFrEF患者中接受治療的越來(lái)越多，EF恢復(fù)型心力衰竭（HFrecEF）患者也占有相當(dāng)大比例，此次未將他們納入研究，而這類患者是否需要終生接受ARNI治療，或者可以逐漸停藥，需要將來(lái)更多的臨床研究探討。