子癇前期產婦右美托咪定胎盤轉運及對新生兒安全性的影響

徐文平 詹淑玉 張素芹 趙艷萍 夏豐

隨著高齡初產孕產婦數量的逐年增高，子癇前期（preeclampsia，PE）產婦發病率約為18%。PE產婦剖宮產椎管內麻醉為首選，術中適當鎮靜帶來的益處顯而易見。右美托咪定（Dexmedetomidine，Dex）作為現代舒適化麻醉代表藥物，以其獨特的優勢被用于PE產婦圍術期，用于術前鎮靜輔助降壓，術中鎮靜并輔助鎮痛、減少寒戰及術中牽拉反應等，術后鎮痛、減少產后出血等。Dex對新生兒、早產兒的使用尚未發現不良反應，但缺少大樣本的臨床數據支持，亦并未超說明書使用，使得臨床應用時普遍存在顧慮。有研究報道，Dex可以通過胎盤屏障經胎盤轉運至胎兒循環。由于PE產婦孕期胎盤結構、血液灌注以及多種炎癥因子影響胎盤轉運體的表達等[1]。Dex在PE產婦中藥物胎盤轉運情況如何，未見相關報道[2]。筆者假設PE產婦腰硬聯合麻醉下擇期剖宮產術中靜脈應用Dex可以通過胎盤屏障進入胎兒循環，且對新生兒無不良影響。該文旨在探明剖宮產中PE產婦Dex經胎盤轉運的情況以及對新生兒安全性的影響，為臨床優化用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年10月至2020年10月在嘉興市婦幼保健院行擇期剖宮產術單胎孕產婦36例，其中非PE產婦（NPE組）和PE產婦（PE組）各18例。按照1∶1匹配，匹配條件為接受相同麻醉、手術方式及右美托咪定用藥方式。（1）納入標準：依據《婦產科學》（第8版）診斷為PE產婦，ASA I～II級，孕期35～42周，年齡20～45歲，體重61～89 kg。（2）排除標準：右美托咪定過敏者；椎管內穿刺禁忌；麻醉平面高于T4或更改為全身麻醉者；雙胎妊娠、胎盤早剝、前置胎盤等合并癥；術前胎兒宮內窘迫者；嚴重心、肝、腦、肺、腎功能障礙；酗酒或濫用藥物；長期催眠藥物或吸毒者；精神病產婦，語言障礙或無法正常交流者。本研究醫院醫學倫理委員會批準[2019（倫）-33] ，所有產婦均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 擬擇期行剖宮產術單胎孕產婦均常規禁食禁飲。入室后，靜脈給予羥乙基淀粉130/0.5（5 mL/kg），常規監護血壓、心電圖（electrocardiogram，ECG）、心率（heart rate，HR）。右美托咪定（國藥準字：H20090248；批號：16040132；規格：2 mL：200 μg；江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）200 μg稀釋至50 mL 0.9%NaCl溶液（4 μg/mL），兩組產婦均采用0.5μg/kg輸注10 min，體重采用標準體重（Kg）=（身高-70）（cm）×60%，隨后以1μg/（kg·h）持續輸注至胎兒及附屬物取出。Dex給藥后嚴密觀察至少10 min，生命體征平穩方可實施腰硬聯合麻醉。產婦取左側臥胸膝位，以L3、L4間隙為穿刺點，蛛網膜下腔穿刺成功后緩慢注入0.5%布比卡因2.0 mL。硬膜外頭側置管3 cm，腰麻效果不滿意時作為補救。麻醉穿刺完成立即翻身平臥，右臀部墊高。控制麻醉平面在T5～T6水平。當收縮壓＜90 mmHg或低于基礎值的30%時，靜脈注射麻黃堿6 mg或去氧腎上腺素50 μg，必要時可重復。心率＜50次/min時靜脈注射阿托品0.3～0.5 mg。

1.3 血標本采集、處理 胎兒取出后雙向鉗夾臍帶，中間間隔不小于30 cm，采集臍動脈血（umbilical artery，UA）、臍靜脈血（umbilical vein，UV）各3 mL，以及母體的無靜脈輸液上肢靜脈血（maternal vein，MV）3 mL。臍動脈血進行血氣分析，其余血標本以3,500 r/min離心10 min，采用高效液相色譜法（high-performance liquid chromatography mass spectrometry，HPLC-MS/MS）測定右美托咪定血藥濃度。血液標本采集及檢測者對產婦分組并不知情，血藥濃度測定由同1名專業人員完成。

1.4 觀察指標 （1）記錄入室時（T0）以及給藥后3 min（T3）、5 min（T5）、10 min（T10）、20 min（T20）、30 min（T30）的平均動脈血壓（mean arterial pressure，MAP）、HR。記錄母體藥物暴露時間（TDex），Dex給藥后至采集血標本期間心動過緩（HR＜50次/min）、低血壓、高血壓等不良事件的發生情況。（2）測定取胎后臍動脈血氣分析，以及母體靜脈（CMV）、臍動脈（CUA）、臍靜脈（CUV）中Dex濃度，藥物胎盤轉運（CUV/CMV），胎兒排泄率（CUA/CUV）。記錄新生兒體重，娩出后1 min及5 min進行Apgar評分。Apgar評分法是以新生兒出生后1 min內的心率、呼吸、喉反射、肌張力和皮膚顏色5項體征為依據，每項為0～2分，滿分為10分，8～10分屬正常新生兒，4～7分為輕度窒息，0～3分為重度窒息。

1.5 統計學方法 采用SPSS16.0統計軟件。計量資料符合正態分布以（±s）表示，采用t檢驗；不符合正態分布以[M（IQR）] 表示，采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以[n（%）] 表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組產婦的一般資料比較 兩組產婦的年齡、身高、體重、TDex比較，差異均無統計學意義（P均＞0.0.5）。NPE組孕周持續時間長于PE組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組產婦的一般資料比較[n=18，（±s）]

表1 兩組產婦的一般資料比較[n=18，（±s）]

組. 年齡（歲. 體重（kg. 身高（cm. 孕周[周，M（IQR）] TDex（min）NPE. 32.00±4.47 71.09±12.54 160.36±5.99. 38.55（0.90. 45.12±8.64 PE. 31.21±6.12 72.17±10.01 159.29±4.93 37.3（2.95. 43.90±11.87 t/Z. 0.38 -0.25 0.52 2.37 0.96 P. 0.70 0.80 0.61 0.02 0.34

2.2 不同時間點兩組的MAP、HR比較 PE組各時間點的MAP與NPE組比較，均處于高水平（P＜0.01）；NPE組，與入室時（T0）比較，給藥后T30顯著降低（P＜0.01）。PE組，與T0比較，給藥后T20、T30均顯著降低（P＜0.01）。兩組的心率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；NPE組，與入室時T0比較，給藥后T10、T20、T30均明顯下降（P＜0.05）；PE組，各時間點的心率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見圖1。

圖1 不同時間點兩組的MAP、HR比較

2.3 兩組Dex血藥濃度及胎盤轉運情況比較 兩組CMV、CUA、CUV的Dex血藥濃度差異無統計學意義（P＞0.05）。PE組產婦Dex經胎盤轉運略有升高、胎兒排泄率處于低水平，但與NPE組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組血藥濃度及胎盤轉運情況比較[n=18，M（IQR）]

2.4 兩組新生兒動脈血氣、體重及Apgar評分比較 NPE組新生兒體重與PE組比較，差異有統計學意義（P＜0.001）。見表3。

表3 兩組新生兒臍動脈血氣、體重及Apgar評分比較（n=18）

2.5 兩組的不良事件發生情況比較 兩組各出現1例心動過緩，給予阿托品后緩解。取胎后子宮體軟收縮欠佳者，NPE組2例，其中1例是由胎盤黏連剝離困難影響子宮體肌肉收縮所致。NPE組有3例發生低血壓，其中1例發生在縮宮素應用后，其余均發生在椎管內局麻藥推注后10 min內，考慮為仰臥位綜合征引起的一過性低血壓，持續時間均＜3 min。NPE組出現2例惡心嘔吐，考慮由子宮體局部注射欣母沛藥物所致。兩組的不良事件發生情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組的不良事件發生情況比較 [n=18，n（%）]

3 討論

目前，PE產婦終止妊娠仍以椎管內麻醉為主，Dex有協助鎮痛鎮靜的作用機制，該研究顯示靜脈給予Dex后并維持20～30 min，可以有效降低術中MAP和NPE組產婦的HR，有利于維持循環穩定，而PE組的HR無明顯降低，考慮可能與樣本量偏少有關[3]。有報道，Dex用于先兆子癇產婦，與對照組比較，腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-10（IL-10）表達降低，β2-MG、KIM-1和尿蛋白含量均降低，對腎損傷有一定的保護作用[4]。在不良反應方面，該研究未發現右美托咪定PE組的高血壓、低血壓、惡心嘔吐發生率高于NPE組。另外，Dex用于產科麻醉還有獨特優勢，作為一種高選擇性a2受體激動劑，具有鎮痛和抗交感神經作用，還有無呼吸抑制的有意識鎮靜，可以有效緩解產婦術中緊張焦慮情緒。術中寒戰一直是臨床麻醉棘手的問題，發病率約52%，嚴重的顫抖會干擾術中監測，Dex可顯著降低并抑制其發生[3，5]。Dex還有助于子宮收縮，可降低術中出血的風險[6]。綜上，Dex有望成為PE圍術期及陰道分娩鎮痛鎮靜的新選擇。

臨床上，幾乎所有的麻醉藥物都可以通過胎盤屏障。母體靜脈應用右美托咪定同樣可以通過胎盤屏障直達胎兒，但新生兒的臍動脈血氣分析及1 min、5 min Apgar評分結果顯示并無影響，表明Dex對胎兒的呼吸抑制和鎮靜作用不明顯[7]。麻醉藥物的胎盤轉運與否及程度是胎盤的生理解剖、發育的不同階段及胎兒循環共同作用的結果。臍靜脈中約50%以上的血液流經肝臟，大部分藥物被迅速代謝清除，剩余少量藥物經體循環到達心腦等重要器官，這種特殊的結構一定程度上保護了胎兒重要器官免受高濃度藥物的影響。高濃度、小分子量（＜500 u）、離子化程度低、脂溶性高及蛋白結合率低的麻醉藥物能夠促進胎盤轉運。另外，母體給藥途徑及暴露時間、合并用藥、相關疾病、胎盤的成熟度、血流動力學的情況以及胎兒的成熟度均會對胎盤轉運及胎兒排泄造成不同程度的影響。

本研究結果顯示，NPE組產婦的胎盤轉運率為0.79，PE產婦略高為0.81；NPE組產婦的胎兒排泄率為0.76（CUA/CUV），PE產婦略低為0.68，但兩組的差異無統計學意義（P＞0.05）。NPE組產婦的孕周、胎兒體重及成熟度均優于PE組，胎盤的通透性減弱，即胎盤轉運率更低；PE組的胎兒體重小、產婦孕周小，胎兒排泄率相對越弱，胎兒體內藥物聚集越多，產生的影響可能就越大。兩組均未發現Dex對胎兒Apgar評分、動脈血氣造成不良影響。既往研究中，1997年報道體外胎盤灌注Dex經胎盤轉移為0.77，本研究正常產婦右美托咪定胎盤轉移為0.79，與全麻中胎盤轉移相似0.76[8-9]，均顯著低于可樂定（0.85）和瑞芬太尼（0.88），可能與Dex脂溶性高，更容易滯留在胎盤組織內有關。本研究PE組的血壓在各時間點均處于高水平，顯著影響胎盤灌注，產婦全身炎性介質的釋放誘發血管內皮損傷致全身小血管痙攣、胎盤轉運體的減少等[10]，多種因素協同作用下，并未發現與NPE組在胎盤轉運及胎兒排泄率方面有顯著差異。本研究的局限性在于，僅排除了胎齡＜35周的產婦，下一步研究應嚴格納入標準，控制混雜因素，盡量減少孕周及胎兒體重對結果造成影響。

綜上所述，PE產婦應用Dex有助于維持循環穩定，降低心臟后負荷，未發現對新生兒有不良影響，在PE產婦中胎盤轉運為0.81，胎兒排泄率為0.68，與非PE產婦相似。