類固醇糖尿病診治研究進展

張芳，唐海飛，郭叢叢綜述 張珊珊審校

類固醇糖尿病(steroid-induced diabetes mellitus，SDM)是由于體內糖皮質激素(glucocorticoids，GCs)過多引起的一種糖代謝紊亂綜合征，具體分為外源性大劑量應用GCs治療和內源性庫欣綜合征兩大類。外源性方面：超生理劑量的糖皮質激素因具有強大的抗炎、抗過敏、抗休克和抑制免疫作用而廣泛應用于自身免疫性疾病、過敏性疾病、炎性疾病及血液系統惡性疾病等，但隨之并發的感染、骨質疏松、消化性潰瘍、SDM等不良反應也引起了人們的關注[1]。統計發現，全球范圍內2%～3%的人群正在使用GCs，發生糖尿病的風險增加36%～131%[2]。內源性方面：人體皮質醇的分泌遵循晝夜節律，并參與組織修復、免疫穩定性和代謝過程。庫欣綜合征是由于下丘腦—垂體—腎上腺軸調控失常，體內GCs分泌過量所致。調查顯示，內源性類固醇激素增多的患者中高達90%會出現葡萄糖耐量受損，30%～40%將伴發SDM[3]。目前，管理SDM挑戰源于餐后血糖波動幅度大和缺乏明確的治療方案。本文通過總結近10年國內外文獻，分析外源性大劑量應用GCs所導致的SDM發病特點、機制及治療進展，以期為臨床治療提供借鑒和參考。

1 SDM特點

1.1 SDM臨床特點 典型SDM患者可有與2型糖尿病相類似的“三多一少”表現，但多數學者認為除此之外，SDM還具有一些自身的臨床特點：(1)起病較快，發病隱匿，臨床癥狀不明顯，腎臟排糖閾值降低，血糖值和尿糖值不呈正比，尿糖多為陰性；(2)病情相對較輕，酮癥酸中毒比例低；(3)餐后血糖升高為主，夜間血糖逐漸下降，空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)大多數正常甚至出現低血糖情況，但隨著GCs持續使用和疾病的進展，FPG也會逐漸增高[4]；(4)血糖升高具有可逆性，對于短期應用GCs治療的輕癥患者，停藥后血糖將可逆性地恢復至使用GCs前水平，但對于需長期應用GCs治療的危重患者，在停藥后仍然有持續高血糖風險，這往往提示病情不可逆轉[4]；(5)對胰島素(insulin，INS)治療反應不一，部分患者有拮抗現象，需要較大劑量的胰島素才能有效控制血糖。

1.2 SDM高危因素 研究發現，與SDM病情輕重程度有關的高危險因素包括：(1)基礎因素(性別、年齡、肥胖、遺傳)：隨著年齡的增長，胰島功能進行性衰退，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)更加明顯，在此基礎上應用GCs很容易導致糖代謝紊亂的發生，甚至誘發糖尿病；有關性別對類固醇糖尿病發病率的影響，各學者觀點不一，但一些資料則顯示女性發病率較高[5-6]；肥胖人群發生IR幾率更高[7]，在應用GCs治療時，與同年齡同種族的非肥胖人群相比更容易出現糖耐量異常；遺傳易感性使有糖尿病家族史的人更易產生糖耐量異常和胰島功能衰退。(2)GCs的劑量、療程和制劑種類[8-9]：一般認為，GCs劑量越大、療程越長則發病幾率越高；不同給藥途徑所導致的SDM發病率也不相同，局部應用或關節內注射的發病率通常較低，而口服或靜脈給藥途徑對葡萄糖代謝影響較大。(3)原發疾病的種類：這一影響因素的作用比較微弱，血液病、肝臟疾病等患者運用糖皮質激素后容易發生糖尿病，特別是肝病患者，小劑量通常即可誘發糖尿病，這可能與肝病患者肝臟內糖代謝受損有關。相對而言，結節病、血管病和潰瘍性結腸炎患者則不易發生SDM。

1.3 GCs分類及特點 根據半衰期的長短，GCs可分為短效、中效與長效3類[10]，3類GCs的用途及其對糖代謝的影響各不同。短效GCs(氫化可的松、可的松)生物半衰期多在8～12 h，抗炎效力較低，不適用于自身免疫性疾病，主要用于腎上腺皮質功能不全的替代治療。中效GCs(潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍和曲安西龍)生物半衰期為12～36 h，活性持續時間較短，適合短期治療無液體潴留或電解質異常的患者，臨床應用廣泛，多用于風濕病、自身免疫性疾病、免疫移植等的治療[11]。長效GCs(地塞米松、倍他米松)生物半衰期為36～54 h，抗炎效力強，作用時間長，但對下丘腦—垂體—腎上腺軸的危害較嚴重，不適合長期應用，只可作為臨時性藥物。短效GCs口服后能夠在短時間內與機體內的相關轉運蛋白相結合而到達全身，并通過促進蛋白質分解、降低葡萄糖利用率和增加糖原含量來干擾體內糖代謝過程。賈文娟等[12]在比較不同劑量的氫化可的松對成人腺垂體功能減退癥患者糖脂代謝的影響后發現，每天生理替代量20 mg氫化可的松是安全的，對人體血糖水平影響不大，但每天30 mg可能引起空腹血糖升高。內源性GCs的分泌有晝夜節律，午夜時含量最低，清晨時含量最高。為了模擬內源性GCs的分泌節律，中效GCs一般在上午8時左右頓服，對糖尿病患者的血糖影響表現為階梯狀上升，高血糖狀態主要集中在午餐后至睡前時間段內。在所有GCs種類中，服用長效GCs對人體的升糖作用最明顯、血糖波動幅度最大、高血糖時間比率最高[13]。

2 SDM發生機制

SDM發病機制復雜，但最終都伴隨著INS在體內生成減少或作用發揮受阻。骨骼肌、肝臟和脂肪組織是機體消耗葡萄糖的主要場所，胰島是分泌體內調控血糖相關激素的關鍵組織，而其對葡萄糖的攝取及處理能力又與人體組織細胞對INS的敏感性密切相關。四者均在SDM的發生中發揮作用，見圖1。超生理劑量的GCs通過糖皮質激素核受體調節基因表達而調控葡萄糖的攝取和代謝，具體機制分為：抑制胰島素受體(IRS)、葡萄糖轉運子及INS信號通路傳導，降低組織細胞對INS的敏感程度，誘導外周IR的發生；增加糖異生，提高內源性葡萄糖水平；促進胰島α細胞、抑制胰島β細胞，使體內糖調節激素分泌紊亂，最終導致SDM的發生。

注：GCs.糖皮質激素；insulin binding.胰島素結合；large dose.大劑量；small dose.小劑量；Glucose entry.葡萄糖進入；PI3K p85α.磷脂酰肌醇激酶蛋白基因；PKB.蛋白激酶B；GLUT4.葡萄糖轉運蛋白4；FA.游離脂肪酸；ADP.脂聯素；IR.胰島素抵抗；OS.氧化應激；ROS.活性氧簇；AA.氨基酸；TG.三酰甘油；EC.烯醇化酶；5-HT.5-羥色胺；IRS-Serine-Pi.胰島素受體底物絲氨酸磷酸化

2.1 骨骼肌 骨骼肌參與體內INS介導的80%以上葡萄糖的攝取利用。在骨骼肌細胞中，INS與胰島素受體底物-1(IRS-1)結合后，激活下游細胞內磷脂酰肌醇激酶蛋白基因(PI3K p85α)，隨后蛋白激酶B(PKB)通過磷酸化激活，葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)從細胞內囊泡到細胞膜的易位增強，進而促進了葡萄糖的攝取。研究發現，GCs對骨骼肌糖代謝的影響與應用劑量相關，大劑量的GCs可以直接抑制骨骼肌中GLUT4的表達，減少INS刺激葡萄糖攝取[14]；并能促進蛋白質分解，使骨骼肌含量降低，進一步干擾葡萄糖的利用，誘導IR和SDM的發生。然而，另有研究證實，低劑量的GCs對成年小鼠空腹血糖幾乎無影響，甚至表現為血糖降低。這可能與低劑量的GCs促進INS分泌、增加骨骼肌細胞糖處理能力有關[15]。這些研究提示，促進機體代償性分泌的INS可一定程度上抵消部分GCs引起的骨骼肌胰島素抵抗[16]。

2.2 脂肪 脂肪不僅是INS作用的靶組織，還是內分泌器官，可產生纖維生長因子、脂聯素(ADP)和瘦素等一系列因子參與INS介導的糖代謝過程，其中脂肪分泌因子脂聯素可緩解IR[17]。GCs的使用可以抑制脂聯素的產生，并增加內臟脂質沉積及游離脂肪酸(FA)的含量，促使高活性反應分子產生，損傷胰島β細胞的DNA和蛋白質；同時FA還可作為信號因子激活細胞內多種應激敏感信號通路，使機體糖代謝紊亂，導致IR和胰島β細胞功能受損。當脂肪組織發生IR后，表現出膜IRS含量、酪氨酸激酶活性和胰島素刺激的葡萄糖攝取降低；同時氧化應激(oxidative stress，OS)水平升高，抗氧化能力降低[18-19]。OS是SDM發病的基礎與核心，能在活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的作用下導致細胞凋亡或壞死，破壞胰島β細胞，使INS分泌量減少，進一步加重體內高糖代謝，形成惡性循環。

2.3 肝臟 在肝臟中，INS通過糖酵解、糖原合成和脂肪生成刺激葡萄糖利用和儲存。同時通過抑制糖異生和糖原分解來減少肝葡萄糖的產生。GCs可降低組織細胞對INS的敏感性，并誘導5-羥色胺(5-HT)的合成增多，從而導致脂肪肝和IR。5-HT通過激活脂肪生成，使IRS抑制性絲氨酸磷酸化，INS的信號轉導作用受阻，血糖代謝紊亂[20]。另外，GCs可促進糖異生底物如三酰甘油(TG)和氨基酸(AA)的釋放，長期GCs暴露引起的脂肪分解和肌肉蛋白質降解也為糖異生提供了底物，同時烯醇化酶(糖酵解過程關鍵酶，EC)的表達增強，且血液循環中高水平的游離脂肪酸可促進肝糖原的輸出，加速糖異生，抑制葡萄糖的利用，最終導致血糖升高[21-22]。

2.4 胰島 GCs本身作為一種升糖激素，可調控體內高糖代謝，且與其他升糖激素如胰高血糖素、兒茶酚胺及生長激素具有協同作用。GCs通過調節胰島α細胞中11β-羥類固醇脫氫酶(11β-HSD1)的局部再生，調控胰高血糖素的分泌，與INS的降糖作用產生拮抗作用[23]。Rafacho等[24]在研究大鼠胰島α細胞功能與地塞米松干預下體內糖代謝的穩態時發現，GCs誘導的高胰高血糖素血癥與α細胞中的分泌顆粒停靠比例增加有關，這種功能的改變有可能表現為α細胞質量的增加。

GCs對胰島β細胞的損害主要分為降低胰島β細胞功能和增加對胰島β細胞毒性(主要以劑量依賴的方式損害胰島β細胞)。具體機制包括：(1)早期β細胞通過增大體積、增加質量，代償性產生更多的INS補償GCs誘導的胰島素抵抗[15]，但長期超生理劑量水平的GCs刺激時，β細胞在高負荷狀態下分泌的INS逐漸失代償，最終出現高血糖。(2)胰十二指腸同源盒蛋白1(PDX-1)為胰島素啟動子因子，對胰島β細胞特異性基因轉錄水平的調控起重要作用，從而促進胰島素基因的轉錄和表達，調控INS的生成，而超生理劑量的GCs對PDX-1有明顯的抑制作用[25]，導致β細胞分泌功能退化，甚至結構損傷，產生去分化，功能性細胞數量減少，INS分泌不足，血糖水平升高。(3)GCs引起的血游離脂肪酸增多會破壞β細胞結構功能，導致細胞內分泌功能受損，INS生成減少。(4)GCs可以降低葡萄糖激酶(GK)與葡萄糖轉運蛋白-2(SGLT-2)的水平，減少β細胞葡萄糖攝取，從而減少ATP合成和Ca2+流入，抑制胰島β細胞的分泌功能，導致胰島INS生物合成和釋放減少[26]。

3 SDM藥物治療

飲食和運動仍舊是SDM降糖治療的基石。在血糖控制仍不理想時，根據患者原發疾病特點、胰島功能、肝腎功能水平，應用的GCs類型、劑量和給藥頻率，綜合評估后選擇合適的治療藥物。(1)因磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類藥物在發揮降糖作用的同時有低血糖、體液潴留及增加體質量、加重胰島β細胞負擔的不良反應，其降糖機制對于SDM的血糖特點不適用，故目前臨床一般不作為常用藥物[27]。(2)優先選擇以餐后高血糖為靶點、起效迅速的藥物，如二甲雙胍、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑等。(3)SDM伴肝腎功能不全患者在選擇降糖藥物時，應考慮肝腎功能水平(表1)，應用INS治療時應根據需要減量使用，因肝腎功能的減退對INS滅活能力下降，INS在體內蓄積，容易導致低血糖的發生。(4)對于空腹血糖≥11.1 mmol/L的患者，INS通常是首選藥物。(5)對短期應用GCs所導致的血糖升高者，應在停用6周后檢測FPG或進行葡萄糖耐量(OGTT)試驗，3個月后測定HbA1c進行判斷；需長期應用GCs治療的慢性病患者，應在開始用藥之前評估危險因素，并進行多點血糖的檢測，對高危患者或血糖異常升高者，應力求在病情控制的前提下采用最小有效劑量，同時配合使用降糖藥物。

表1 肝腎功能水平對SDM患者常用降糖藥物限制情況(以下為推薦使用)

3.1 二甲雙胍 二甲雙胍通過增加外周組織對于胰島素敏感性和胰島素介導葡萄糖利用、抑制肝糖異生和葡萄糖在腸道的吸收來抵消GCs的作用。從目前的研究來看，在口服降糖藥中，二甲雙胍的作用機制與GCs的作用最為接近，作為治療2型糖尿病的一線首選和全程用藥，其在安全療效方面有著明顯優勢。Seelig等[28]在SDM成人患者的對照試驗中發現，服用二甲雙胍患者餐后2 h血糖明顯低于安慰劑組，且在減少代謝并發癥方面療效確切(P<0.05)。二甲雙胍的優勢包括低成本、不增加體質量、不導致低血糖、降低心血管事件(UKPDS)等方面；同時二甲雙胍是目前唯一一個既兼顧療效，又兼顧費用及安全性的降糖藥物[29]，但在用于治療SDM時，仍需關注其相對或絕對禁忌證，包括胃腸道刺激、缺氧和肝腎損傷等。

3.2 α-葡萄糖苷酶抑制劑 α-葡萄糖苷酶抑制劑通過抑制小腸絨毛中分解寡糖為單糖的葡萄糖苷酶活性而發揮降低和延緩餐后血糖的上升作用，在調節餐后血糖方面優于其他降糖藥物；同時可減輕餐后高糖狀態對胰腺的刺激，起到保護胰腺的作用。由于α-葡萄糖苷酶抑制劑主要控制飲食以碳水化合物為主的餐后血糖升高，因此，特別適合傳統中國飲食結構的以餐后血糖升高為主要表現的糖尿病人群。關于α-葡萄糖苷酶抑制劑治療SDM的臨床及基礎研究較少，但在降低2型糖尿病患者餐后血糖方面療效確切[30-31]。阿卡波糖類藥物不良反應有胃腸脹氣，與含碳水化合物的食物一起服用時會產生嚴重的胃腸道反應[32]，故服用該類藥物時應注意調整飲食結構。在新診斷SDM患者中，以餐后血糖升高為主的患者比例可達90%以上，因此α-葡萄糖苷酶抑制劑是良好選擇。

3.3 腸促胰素 腸促胰素類降糖藥物目前分為胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑2類。GLP-1受體激動劑通過葡萄糖依賴性的促進INS分泌，保護胰島功能，延緩胃排空、抑制食欲，從而維持血糖穩定；DPP-4抑制劑能提升內源性GLP-1水平，抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素而控制血糖。Katsuyama等[33]通過給予口服西格列汀干預治療SDM患者，前后比較其平均空腹血糖、糖化血紅蛋白及平均體質量方面均較前明顯改善(P<0.001)。同時，Kalra等[34]研究發現，艾塞那肽與西格列汀相比，前者在增加胰島素分泌、減少餐后胰高血糖素分泌和降低餐后血糖方面均表現出更高的優勢。Elseady等[35]在研究利拉魯肽對地塞米松引起的胰腺細胞毒性和高血糖的保護作用中發現，利拉魯肽可防止地塞米松和高血糖引起的胰腺損傷，抑制氧化還原和胰腺自噬反應，通過激活PI3K/Akt/Nrf2信號通路和動態自噬來減緩向SDM的病程進展。故臨床對于口服降糖藥物控制不佳、應用INS后出現體質量增加及頻發低血糖等不良反應時腸促胰素可作為良好替代方案。這與GLP-1受體激動劑對受體的選擇性可能繞過GCs對葡萄糖的處理，減輕對下丘腦—垂體—腎上腺軸活性的有害影響和全身炎性反應，改善葡萄糖耐量和胰島素敏感性有關[36]。

3.4 鈉—葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑 SGLT-2主要分布在腎臟近曲小管S1段，是一種低親和力、高轉運能力的轉運體，參與了腎小球濾過液中90%葡萄糖的重吸收(其余10%由SGLT-1完成)。SGLT-2抑制劑作為降糖藥新靶點，高選擇性作用于腎臟特異性部位后，每日可排出腎糖140 g，且除泌尿生殖系統感染的風險外，沒有明顯的其他不良反應。Klarskov等[37]研究發現，將GCs治療后的新發糖尿病患者隨機分為SGLT2抑制劑(恩格列凈)組與中效胰島素(NPH)組，通過比較患者平均每日血糖水平及血糖波動情況發現，SGLT-2抑制劑治療并不遜色于NPH胰島素治療，且在遠期預后、一定時間內血糖變異平均值、低血糖風險方面均表現出了良好療效。

3.5 胰島素 INS主要通過與靶器官細胞膜受體結合后發揮效應，是類固醇糖尿病治療的首選藥物[38]。對于住院患者GCs治療期間高血糖的檢測和管理建議，應開始使用門冬胰島素或其他胰島素方案治療[39]。因NPH的起效時間和達峰時間與GCs血藥濃度變化一致，因而相比于其他INS，較低劑量的NPH與GCs同時使用就可使患者的平均血糖和中位血糖值達到預期水平，而且發生低血糖的幾率更低[40]。臨床INS的選擇應考慮GCs的持續時間，使INS的持續時間盡量覆蓋GCs的效應時間，減少GCs失效后的低血糖風險。指南推薦[2]，潑尼松用量為10 mg/d時，以體質量為基礎的NPH初始值為0.1 U/kg，日增劑量10%～20%，至最高劑量為0.4 U/kg，如果高血糖持續至夜間，可考慮給予基礎胰島素。

4 小結與展望

GCs因其多種生物學作用被廣泛用于臨床多種疾病的短期或長期治療，但也不可避免地引起一些不良反應，血糖異常便是其中常見的情況之一。長期高血糖的危害包括血管受損、動脈硬化和慢性糖尿病微血管病的發生風險增加，隨著病情的進一步發展，出現血管通透性改變和閉塞性疾病或組織長期缺氧導致的心臟、腎臟、眼等眾多臟器的損傷，并出現失明、傷口愈合緩慢、慢性皮膚潰瘍或截肢等情況。SDM雖然不如1、2型糖尿病多見，但仍應引起各學科醫師的關注。了解其發病規律、臨床特性及治療策略對于在臨床上、安全合理運用激素類藥物，避免或者有效控制高血糖具有重要意義。現在能用于SDM的治療藥物較多，其中二甲雙胍、GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、胰島素等降糖藥物均在治療SDM的臨床研究中得到了肯定的療效，而α-葡萄糖苷酶抑制劑等藥物在SDM治療中的研究較少，期待更多的臨床數據證明其治療SDM的安全性及有效性。隨著相關基礎和臨床研究的深入，SDM的發病機制將逐漸明確，確切的機制將為未來SDM預防工作和靶向治療提供參考，相信SDM的臨床療效和遠期預后也將更上一個層次。