甲狀腺相關性眼病危險因素的研究進展

喻欣怡，章余蘭，吳葉萌

(南昌大學第二附屬醫院眼科，南昌 330006)

甲狀腺相關性眼病(thyroid-associated ophthalmopathy，TAO)是一種與甲狀腺相關的自身免疫性疾病，主要的眼部體征為上眼瞼退縮、眼球突出、眼瞼以及結膜水腫、限制性眼外肌病以及視神經功能障礙，患者可出現畏光流淚、視力模糊以及復視等相關眼部不適癥狀[1]。TAO通常呈自限性過程，但多數患者表現為持續反復發作，大部分患者初發時眼部癥狀輕微，眼部功能受累情況少見，視力受威脅的中重度患者則更罕見，并且大多數輕度患者的病情在一定時期內能夠自發緩解，僅少數隨著時間的推移逐漸發展為更嚴重的形式[2]，但該病的發展惡化影響患者的面部容貌，視力下降使日常生活受到負面影響，生活質量逐漸降低，部分患者伴有嚴重的情緒障礙，甚至抑郁發作以及精神錯亂，使其自殺死亡率及風險呈增高趨勢[3]。因此，認識TAO的相關危險因素以及采取相關預防措施，將有助于減少該病的發生以及延緩疾病的進展。本文就TAO發生發展的相關危險因素進行綜述。

1 遺傳因素

TAO的發生與甲狀腺功能亢進(甲亢)一樣具有遺傳傾向，它是一種多種基因遺傳模式的自身免疫病，具有復雜的遺傳基礎，由多個易感等位基因與其他非遺傳因素共同作用，以往研究表明人類白細胞抗原(HLA-DR),細胞毒性T淋巴細胞抗原(CTLA-4)和細胞因子白細胞介素(IL)相關基因和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)基因以及TSHR等基因與TAO的發生發展存在著一定的聯系[4-8]，HLA-DR多表達于患者眼眶成纖維細胞內和淋巴細胞內，有學者對我國臺灣地區患有彌漫性甲狀腺毒癥(GD)的患者進行了基因多態性研究，共納入了468例研究對象，其中200例TAO患者以及268例對照，結果發現人類白細胞抗原Ⅰ類區，PRR3和ABCF1基因的2個新單倍型以及GNLI和PRR3的單倍型與TAO的發生密切相關[4]。最近一項對于CTLA-4基因的遺傳多態性的研究發現在對照組和實驗組中單倍型Crs733618和Crs16840252的基因型頻率存在顯著差異，其基因型增加了TAO發生的風險[5]。

IL相關基因和TNF-α基因在眼眶病的發生與發展中起重要作用，其指導生成的IL與TNF-a作為活躍的免疫炎性介質高表達于甲狀腺與眼眶組織并誘導發生炎癥反應。IL基因位點與TAO的發生有密切關系，WONG等[6]研究發現IL1A中的rs1800587是TAO的生物遺傳標記，與疾病的發展密切相關，而YANG等[7]指出，TNF-α-863C>A,-238G>A和-308G>A的頻率與甲狀腺相關抗體的水平呈正相關，TNF-α-863基因多態性則是TAO聯合重癥肌無力發生的重要危險因素。BUFALO等[8]對巴西人群體內TSHR內含子多態性的遺傳易感性進行研究，發現rs12885526的GG基因型患者發生TAO的風險增加了3倍(OR=2.940)，但不影響疾病進程?？傊?，目前對于遺傳因素在TAO發展過程中的具體機制尚不明確，還有待需大量的研究來探索和驗證。

2 吸煙

吸煙被公認為是TAO發生、發展及惡化的關鍵危險因素，不僅能夠促進TAO的進展與惡化，增加疾病的患病率，而且能夠以劑量依賴的方式減弱免疫抑制劑和放射性治療的療效[9]。1987年首次報道吸煙與TAO有關，后來吸煙對眼病的影響逐漸被證實，主動吸煙者患TAO的風險明顯比不吸煙者大，國外學者[10]曾對253例患有甲亢的患者進行了1年的隨訪研究，發現在吸煙人群中TAO的發生率升高了1.3倍，眼球突出和復視的發生率分別增高了2.6倍和3.1倍，吸煙使TAO的發生率以及嚴重程度明顯高于非吸煙者，且與每天吸煙的根數成正比,呈明顯的劑量反應關系。在一項針對澳大利亞人群的研究[11]中發現，TAO在吸煙患者中也更為常見和嚴重，吸煙者比非吸煙者患眼眶病的概率增加了2.07倍，吸煙已成為TAO發生與發展的重要危險因素。2020年有文獻[12]報道，與非吸煙者相比，吸煙者經放射性碘治療后甲亢復發概率增高，需要接受更多劑量的碘治療，吸煙降低了放射性碘治療的療效，且預防性使用類固醇激素可有效減輕碘治療后吸煙患者的眼部癥狀。

吸煙產生的煙霧對患者眼睛具有直接激惹作用，可促使眼睛流淚，出現燒灼等不適感，而煙霧中的成分可以誘導機體發生氧化應激反應，間接地誘發眼眶內組織內活性氧的產生，從而導致眼眶的炎癥反應。國外有文獻[13]報道，患者眼眶內的成纖維細胞對香煙煙霧提取物的反應性顯著增高，同時促進組織纖維化相關基因表達，使組織內結締組織生長因子以及細胞內轉化生長因子-β1和白細胞介素-1β的含量增加,從而改變眼眶組織的微環境，促使眼眶成纖維細胞增殖與纖維化。另外，與非吸煙患者相比，吸煙患者早期基因(IEGs)、IL-1β和IL-6在眼眶脂肪細胞內高表達，誘導眼眶免疫炎癥反應和大量脂肪組織生成[14]，眼眶脂肪組織的增加和成纖維細胞的增殖共同誘導或者加重疾病的進展。

3 放射性碘治療史

目前，甲亢主要采取抗甲狀腺藥物、放射性碘治療以及甲狀腺切除術治療，而瑞典學者以往研究報道放射性碘治療甲亢是加重和誘發TAO的關鍵因素[15]。中國學者對425例患者分別給予放射性碘和甲硫咪唑治療并進行2年隨訪，其中接受碘治療的202例患者中有76例(38%)觀察到眼病的發展與惡化，而接受甲硫咪唑的215例患者中惡化的有40例(19%)，并且碘治療增加了甲亢的復發的風險[16]。另外一項研究[17]納入1773例TAO患者，對其治療方式與眼病病程之間的關系進行系統評價發現與藥物治療相比，碘治療對TAO的發展與惡化有顯著影響(OR=2.25),而甲狀腺切除術有益于輕度、中重度活動性患者眼部癥狀的改善。

在接受碘治療的患者中TAO的發生率明顯更高，在吸煙者中更為明顯，其原因可能與放射性碘可引起甲狀腺自身抗原的暴露從而再次誘發免疫炎癥反應以及引起的甲減有關。研究表明放射性碘治療可以使促甲狀腺素受體抗體(TRAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)含量增加[18]，從而觸發甲狀腺與眼眶之間的聯系，引起眼眶免疫炎癥反應[19]。甲狀腺功能減退是放射性碘治療的一個嚴重并發癥，發生率高，常見于治療后6～8周的患者，可以加重眼病的進展與惡化[20]。國內有文獻[21]報道,在放射性碘治療后的Graves’病患者體內TRAb、TPOAb、TGAb和TNF-α含量的升高以及短期內FT3的增高與甲狀腺相關性眼病的發生有關。

4 甲狀腺功能異常

甲狀腺功能異常也是眼病發生與加重的危險因素,TAO可發生于甲亢、甲狀腺功能正常、甲減或橋本甲狀腺炎患者，其中甲亢是TAO的高發因素。國外學者對461例患者進行流行病學調查發現,高達95.7%的TAO患者并發甲亢，僅有4.3%的患者甲狀腺功能正?；蚣诇p，大多數在出現甲狀腺功能異常之后數月內可出現眼部病變，嚴重影響生活質量以及工作能力[22]。另有研究[20,22]發現，甲亢或甲減的持續時間越長，TAO發生的概率越大，眼部的癥狀也更加嚴重，這與甲狀腺功能異常造成的自身免疫反應密切相關。經放射性碘或藥物治療后，甲狀腺功能正?；颊叩腡AO臨床癥狀改善，而甲亢和甲減的患者出現TAO病情惡化或新發，且與治療類型無關[23]。

5 低硒

硒是一種人體必不可少的微量元素，在甲狀腺中分布廣泛，它作為一種抗氧化劑，同時具有抗炎和提高人體免疫功能的作用，對甲狀腺功能和甲狀腺相關激素的分泌具有重要影響。我國東北三省是硒含量較為缺乏的地方，中國學者針對東北地區碘攝入充足患者的一項研究發現低血清硒是甲狀腺自身免疫異常的關鍵因素[24]，有文獻報道TAO患者血清中硒蛋白的降低與炎癥表達有關[25]。一項對于澳大利亞缺硒的人群研究[26]發現，排外吸煙、年齡、甲狀腺切除術等相關因素影響后，TAO患者血清中的微量元素硒的水平仍明顯低于GD患者,并且眼病的嚴重程度與硒含量下降呈正相關，硒的缺乏可能是TAO的一個獨立危險因素。

硒元素作用機制可能是通過中和活性氧、減少相關炎性細胞因子分泌并且抑制TPOAb以及TRAb的生成等途徑來減輕TAO患者的眼部癥狀[27]。硒元素的補充療法對TAO患者的治療有益，MARIN等[28]對輕度TAO患者進行了一次為期6個月的亞硒酸鈉補充療程并進行隨訪發現，與對照組相比TAO患者眼部癥狀和體征得到有效緩解和改善，生活質量提高，硒可有效改善輕度TAO患者的病情并延緩其病情進展。

6 高血脂

人體中高含量的血脂也是TAO的一個重要影響因素。血脂的分類主要包括總膽固醇、甘油三脂、血清低密度脂蛋白和高密度脂蛋白，人體中血脂含量的水平與TAO的發生發展密切相關。有學者[29]對250例TAO患者血脂水平進行評估，發現合并甲亢與無TAO表現的甲亢受試者，其體內的血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)明顯升高，且眼部癥狀更加嚴重，CAS評分與血脂水平呈正相關，高血清膽固醇癥可能是誘發TAO的一個新的關鍵因素。另有文獻[30]報道，服用他汀類降脂藥物可以減少40%的GD患者向TAO轉化的風險，控制血脂的水平有助于改善病情或者降低疾病的發病率。

7 腸道微生物

腸道微生物參與多種自身免疫性疾病的發生發展。有文獻[31]報道，TAO患者具有明顯的腸道菌群特征，其體內腸道微生物菌群的多樣性顯著降低，擬桿菌群的比例顯著增加，且擬桿菌群與眼眶內脂肪生成呈正相關。腸道微生物可以調節眼病的臨床表現并影響其疾病進程[32]。中重度TAO患者體內腸道菌群與眼病相關性狀(CAS評分、TRAb、TPOAb、TGAb)存在著一定的聯系，可誘導TAO患者眼部癥狀的發生，并且腸道微生物菌群與TRAb有潛在關聯[33]，該作者為TRAb與腸道菌群之間誘導的免疫反應相互作用提供新的見解。

8 其他因素

有研究[34]發現，TAO患者體內血清25(OH)D的水平明顯低于GD患者，控制吸煙和放射性碘治療等相關因素并未影響這一統計學的差異，維生素D作為一種已知的免疫調節劑，其含量的缺乏與TAO的發生發展有關。對波蘭人群研究[35]顯示，TAO患者體內的rs2228570C等位基因頻率增加，提示維生素D受體基因中的rs2228570的C等位基因與TAO的發生相關。另外，糖尿病患者伴發TAO的人群數量在逐漸增加，糖尿病與TAO的發病相關，且T2DM患者發生TAO的概率更高且癥狀更嚴重，已成為發生嚴重TAO的最大危險因素，TAO病變嚴重程度與糖尿病持續時間和糖尿病性血管病變以及肥胖密切相關[36]。其他因素如女性、中老年等也具有誘發TAO的危險[37]。

9 結語

TAO的發生與發展過程復雜，是多種危險因素共同參與的結果，其發生與吸煙、遺傳、放射性碘治療等因素密切相關。TAO患者應嚴格戒煙，遠離二手煙，嚴格監控甲狀腺功能以及血糖血脂等相關健康指標水平，以延緩和預防病變的發展，將危險因素控制在最小范圍。TAO是一種影響患者生活質量的慢性疾病，盡管在初發時眼病癥狀輕微，但疾病程度和活動性會隨著時間的推移以及其他影響因素的發生而逐漸進展。因此，了解TAO的相關危險因素，適當預防，密切關注病情進展并給予及時干預至關重要。