性發育異常分類與診斷流程專家共識

中華預防醫學會 生育力保護分會 生殖內分泌生育保護學組

性發育異常(Disorders of sex development，DSD)是一種先天性異常，表現為性染色體、性腺或性激素性別的不一致[1]。因DSD就診婦產科的患者，社會性別均為女性。DSD的發生率為新生兒的 1/5 000～1/4 500，其病因復雜，臨床表現復雜多樣，變化多端，對于不熟悉DSD的臨床醫生而言往往難以診斷和治療[2]。

人類的性別通常是由性染色體決定的，性染色體決定性腺性別，性腺的性質決定內外生殖器官的表型。但DSD患者可能存在不同形式的性染色體異常、性腺發育異常以及性激素合成和功能的障礙，形成三個層次的性別不匹配，即性腺性別與性染色體不匹配、內外生殖器官發育與性腺性別不匹配、以及性激素水平與性腺性別的不匹配。為了使廣大臨床醫生，尤其是婦產科醫生，能正確認識DSD、發現臨床診治線索、歸類DSD，并最終確定DSD病因、提供恰當的治療方案，特制定本共識，推薦適合于國內的DSD分類與診斷流程。

一、DSD的分類

長期以來，對此類疾病的診斷分類及命名一直難以統一，常以性腺的性質作為分類標準，將性染色體或性腺與表型不相符的稱為“假兩性畸形”。2005年在美國芝加哥國際會議上發布了DSD診治共識，摒棄了既往“間性”、“兩性人”的稱謂，減少了歧視含義，也廢除了“性反轉”、“XX男性”、“XY女性”等詞匯，進而將DSD按照染色體核型的不同分為性染色體核型異常DSD、46，XY DSD(主要與睪丸分化發育異常及雄激素合成、作用障礙有關)和46，XX DSD(主要與卵巢發育障礙、雄激素過多等有關)三大類[1](表1)。這一命名與分類方法有利于在未明確診斷時給臨床醫師提供診療方向，是目前國際上認同度最高的分類法。此分類法大的分類較簡單，但46，XY DSD和46，XX DSD兩類中重復疾病種類較多，僅僅是染色體不同；另外其他類型，如46，XX DSD中MRKH綜合征和泄殖腔發育異常等疾病屬于生殖道發育異常，是否屬于DSD尚有待商榷。

北京協和醫院葛秦生教授總結多年的臨床經驗與基礎研究，于1994年提出根據性發育過程中3個最關鍵的環節(性染色體、性腺和性激素)作為分類的基礎，將此類復雜疾病按病因分為3大類的方法[6](表2)。相比之下，我們認為葛氏分類法更簡單、更實用、更方便，邏輯性也更強，推薦國內同行使用。葛氏分類法第一次徹底地拋棄了“假兩性畸形”的混亂概念，根據疾病病因進行分類，并可據此進行相關病因的基礎研究，避免了資源浪費，相比芝加哥共識，這一觀念提前了10多年。1975年至2018年間，北京協和醫院婦科內分泌組共收集了臨床所見各種DSD病例近千例，按此分類法均可適當地進行分類，在實際應用中證明了此分類法條理清晰，簡單明了，易于掌握，便于正確診斷和處理。葛氏分類法是一開放的分類法，雖未包括所有罕見類型，但亦不外乎這3個層次。

二、DSD的診斷流程

臨床上遇到下列情況：原發閉經、身高過矮或過高、第二性征不發育、外生殖器性別模糊和特殊的軀體特征等，要考慮DSD存在的可能。需通過以下流程，進行診斷與鑒別診斷。

(一)病史詢問

圍繞患者的主訴，仔細了解現病史、孕期用藥史及家族史，特別是詢問外生殖器、乳房、身高的變化歷史，以及有無高血壓病史。

外生殖器出生后就發現異常，以后未再進展，常見于胚胎期的雄激素異常，如睪丸退化、孕早期使用大劑量雄激素等；出生后發現異常，以后又加重，提示出生后性腺仍有功能，常見于21-羥化酶缺乏導致的先天性腎上腺皮質增生(Congenital adrenal hyperplasia，CAH)、部分型雄激素不敏感綜合征(Androgen insensitivity syndrome，AIS)、真兩性畸形(或卵睪型DSD)等。青春期后有自動乳房發育，提示有內源性雌激素作用；如是用藥后發育或乳房整形，病因等同于無發育；乳房無發育，提示缺乏內源性雌激素作用，常見于性腺發育不全；乳房有發育、但乳頭發育不良，常見于AIS。身高從小一直偏矮見于Turner綜合征；較同齡人先高后矮、合并有男性化表現的性早熟常提示21-羥化酶缺乏CAH。身高明顯超過同齡人、合并乳房不發育，提示缺乏雌激素作用，常見于性腺發育不全或超雌。

孕早期服用含有雄激素作用的藥物或母體分泌雄激素腫瘤，可導致出生后外生殖器異常，如陰蒂長大、后聯合融合，但出生以后不會再進展發育。

有些DSD種類有遺傳家族史，如CAH為常染色體隱性遺傳病，而AIS為X-連鎖隱性遺傳病，常見于母系家族。

(二)體格檢查

要注意觀察身高、膚色、喉結、嗓音，以及全身的特殊體征，并注意外陰陰蒂大小、后聯合高低、性腺部位和盆腔檢查。

檢查有無血壓升高，CAH中的11-羥化酶缺乏、17-羥化酶缺乏均可有嚴重的高血壓，但患者及家屬可能從未發現或重視。如身高低于150 cm，高度懷疑特納綜合征或常見的21-羥化酶缺乏CAH可能；而身高過高提示患者有男性XY染色體或多個X染色體(如超雌)存在的可能。特納綜合征患者常伴有面部多痣、頸蹼、肘外翻等特殊體征。而21-羥化酶缺乏CAH常有膚色深、嗓音低沉、新出現喉結、陰蒂肥大等。

注意腋毛、陰毛的發育，沒有陰腋毛提示缺乏雄激素作用；陰腋毛過多則提示雄激素過高或作用過強。陰蒂增大、后聯合融合提示雄激素作用過強、較久。檢查腹股溝或大陰唇內是否可觸及包塊，如是性腺則為睪丸或卵睪，卵巢不會下降到此。注意檢查有無陰道、盲端陰道、有無宮頸、子宮。

(三)輔助檢查

1.生殖激素測定：DSD患者通常都需要檢測生殖激素六項，包括黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、泌乳素(PRL)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睪酮(T)。首先可以根據促性腺激素(LH、FSH)的水平區分出促性腺激素升高、正常以及降低三種類型。常見的DSD以促性腺激素升高和促性腺激素水平正常為主。

雄激素是影響外生殖器分化的主要激素，雄激素主要包括T、雄烯二酮(A)、硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)、雙氫睪酮(DHT)等。

孕酮水平持續升高(任何時間點測定P均超過排卵后的水平3 ng/ml)，排除常見的懷孕、排卵等病因后被稱為高孕激素血癥，則是懷疑CAH的重要線索，可通過檢測促腎上腺皮質激素(ACTH)、17-羥孕酮(17OHP)加以驗證。涉及CAH相關的其他代謝酶缺乏，可通過質譜法檢測的類固醇激素譜對比腎上腺類固醇激素合成途徑，推斷酶缺乏的部位。

對于青春期前的患者，人絨毛膜促性腺激素(HCG)和尿促性腺激素(hMG)刺激試驗對于評估性腺的功能很有必要。鑒別腎上腺來源的高雄激素血癥，有時會采用地塞米松抑制試驗進行鑒別診斷。

2.血清電解質檢查：包括K+、Na+、Cl-測定。CAH患者中，失鹽型21-羥化酶缺乏可有高血K+、伴低Na+、低Cl-；而17-或11-羥化酶缺乏患者可有高血Na+、低血K+。

3.影像學檢查：最常用的是盆腔超聲檢查，未婚的經直腸超聲較經腹超聲好，了解子宮及性腺的結構和位置，必要時腹股溝區B超，腎臟及腎上腺B超。但受限于子宮較小以及醫生的經驗不足，可能存在誤報(超聲報告有子宮而實際無子宮、報卵巢組織實際可能是睪丸組織等)和漏報(超聲報告未見子宮而實際上有小子宮、未見到性腺組織等)的可能，還需結合其他臨床信息綜合判斷。MRI 對DSD患者腎上腺增生與生殖器官的特異性及靈敏度均較高，其中子宮在93%左右、陰道在95%、陰莖在100%、睪丸在88%、卵巢在74%[7]，但對于排除腹腔內性腺仍然不是絕對可靠[8]。

有無子宮取決于胚胎發育早期有無睪丸分泌的抗苗勒管激素(Anti-mullerian hormone，AMH)，對于缺乏AMH的DSD個體，絕大多數是會有子宮的，即使檢查時偏小，多數是缺乏性激素所致，具有后天發育的潛能，所以對疾病的病因確認才能保證不錯誤切除患者有生育潛能的器官，而且不漏掉可能惡變的器官，這也是DSD疾病明確病因和正確分類的重要性所在。

4.染色體核型及基因檢測：染色體核型的檢測對于DSD的診斷至關重要，臨床常用的方法是染色體G帶顯色法，不僅可以檢測染色體數目上的變化，而且可以觀察到缺失、重復、倒位、異位等結構上的異常。染色體的檢測結果不僅與診斷歸類密切相關，更重要的是識別含Y染色體成分的患者，按女性生活需要進行性腺切除以預防腫瘤的發生[9]，關乎治療決策和預后。

值得注意的是，少數病例的核型檢測雖然沒有Y染色體，但存在標記染色體成分，需要進一步行SRY(sex-determining region of Y-chromosome，Y染色體性別決定區)基因的檢測，如SRY基因陽性，應按含Y染色體成分處理[10]。

隨著基因檢測技術的快速發展和對DSD作為公共衛生問題的認識提高，在過去10年中對DSD分子水平的病因認識有了長足的進步。對DSD患者進行相關病因基因的檢測，為確定病因、鑒別診斷、改善預后和遺傳咨詢提供了條件[11-13]。但由于DSD的發病機制復雜，目前的基因檢測技術并不能全部發現其基因突變，故其在臨床的應用與價值尚需進一步的探索與研究，應在專業人士的指導下，結合臨床診斷、有目的地開展與應用。

5.手術探查：對診斷不清楚、或懷疑真兩性畸形診斷、有手術探查指征的DSD患者，手術探查對明確診斷、去除病灶、評估生殖預后有重要的意義[14]。

真兩性畸形的確診，除個體有男女兩性的臨床表現外，還必須術中在一個個體中同時發現有睪丸和卵巢組織的存在、并且在活檢或組織切除的病理切片中能同時見到卵泡和曲細精管。

【共識要點】

● DSD的診斷從癥狀、體征入手，結合影像學、激素水平和染色體、基因等輔助檢查手段，絕大多數都可明確病因診斷、正確歸類(圖1)。

①、②、③為輔助檢查的順序；Gn：促性腺激素；FHA：功能性下丘腦性閉經；CGD：完全型性腺發育不全；POI：早發性卵巢功能不足；17OHP：17-羥孕酮；P：孕酮；ACTH：促皮質激素；CAH：先天性腎上腺皮質增生；21OHD：21-羥化酶缺乏；11OHD：11-羥化酶缺乏；AIS：雄激素不敏感綜合征；46，XX、46，XY：染色體結果。圖1 DSD臨床診斷流程

● 對于含有Y染色體或Y染色體成分的DSD患者，按女性生活的切除性腺是必要和重要的處理，理論上有子宮的盡量保留子宮，經規范的治療后可有月經，且通過輔助生育技術可實現生育。

● 北京協和醫院葛氏分類法，經過多年臨床驗證，簡單實用，適于推廣，同時也具有開放性，新發現或罕見的病種也可歸入不同層次的類別中。

參加共識制定專家：鄧姍、田秦杰(中國醫學科學院北京協和醫院)，吳潔(南京醫科大學第一附屬醫院)，呂淑蘭(西安交通大學第一附屬醫院)，舒寬勇(江西省婦幼保健院)，林元(福建省婦幼保健院)，穆玉蘭(山東省立醫院)，石玉華(廣東省人民醫院)，趙軍招(溫州醫科大學附屬第二醫院)，蘆莉(青海省婦幼保健院)，張江霖(湖南省婦幼保健院)，徐仙(寧夏醫科大學總醫院)，朱愛珍(山西省運城市中心醫院)，譚世橋(四川大學華西第二醫院)，李艷(太原市婦幼保健院)，吳雪清(深圳大學總醫院)，湯惠茹(北京大學深圳醫院)，浦丹華(江蘇省婦幼保健院)，劉明星(廣州醫科大學附屬第三醫院婦產科研究所)，王曉曄、王麗娜(北京大學第三醫院)，李昕(復旦大學附屬婦產科醫院)，陳繼明(南京醫科大學附屬常州第二人民醫院)，韓麗萍、劉艷杰(鄭州大學第一附屬醫院)，余亞莉(陜西省西北婦女兒童醫院)，吳曉虹(西安市婦幼保健院)，謝華(吉林市中心醫院)，丁雪蕾(石家莊婦產醫院)，郝麗娟(重慶市婦幼保健院)，熊秀梅(福建省婦幼保健院)，高紅菊(南通市婦幼保健院)，謝曉英(贛南醫學院第一附屬醫院)，金敏娟(湖州市婦幼保健院)，譚容容(江蘇省婦幼保健院)，彭丹紅(東南大學附屬中大醫院)，朱維培(蘇州大學附屬第二醫院)，肖仲清、伍瓊芳、汪利群(江西省婦幼保健院)，邵軍暉(江西省新余市婦幼保健院)，邢燕(江蘇省婦幼保健院)，王紅(北京家恩德運醫院)，王麗君(天津南開區天孕醫院)，易翔(香港大學深圳醫院)，盧靜(河北省邯鄲市中心醫院)。