復發性卵巢上皮內癌患者通過兩次促排卵進行生育力保存后成功獲得臨床妊娠
——病例報道及文獻復習

王蘭，岳靜，徐蓓，李舟，楊柳，靳鐳

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院生殖醫學中心，武漢 430000)

一、病例資料

患者，女，31歲，已婚。因發現“左附件囊腫、右附件混合性包塊”于2019年11月27日在本院婦科腫瘤專科行腹腔鏡下雙側卵巢腫物剝除術+右側附件切除術+盆腔粘連松解術。術前行三維彩超提示：左附件區可見7.1 cm×5.0 cm無回聲，邊界欠清晰、壁厚、內部不光滑并不規則附壁稍高回聲，未見血流信號顯示；右附件區可見9.2 cm×6.7 cm無回聲，邊界不清晰、壁厚、內可見分隔，一側囊腔內可見密集細小光點，一側囊腔內可見附壁低回聲及不規則稍強回聲，其內可見多個小無回聲，均未見血流信號顯示。術前行性激素檢查：卵泡刺激素(FSH)5.99 U/L、黃體生成素(LH)3.27 U/L、雌二醇(E2)89.69 pmol/L、孕酮(P)2.07 nmol/L、抗苗勒管激素(AMH)6.21 ng/ml。腫瘤標志物檢測：糖類抗原125為44.6 U/ml(參考值<35.0 U/ml)輕度升高，甲胎蛋白、癌胚抗原、糖鏈抗原19-9、糖鏈抗原72-4均正常。術中探查：盆腔中部可見一約12 cm×10 cm巨大類圓形腫物，主體呈囊性、表面光滑，進一步探查腫物為增大的右側卵巢，左側卵巢球形增大，約8 cm×7 cm，左側輸卵管外觀正常，子宮及右側輸卵管粘連遮擋不可見。故先行右卵巢腫物剝除術，送快速冰凍切片檢查，結果提示：(右側)卵巢鏡下呈腸型交界性粘液性腫瘤。遂行右側附件切除術。進一步探查發現左卵巢與左側骶韌帶、闊韌帶后葉、腸壁及子宮后壁下方相互粘連，鈍性分離粘連，剝除左側卵巢囊腫并送快速冰凍切片檢查，結果提示左側卵巢良性病變。患者術后常規病理檢查結果：右卵巢交界性粘液性腫瘤伴局灶上皮內癌，左側卵巢子宮內膜異位囊腫。考慮患者右側卵巢病變性質為惡性，于2019年12月6日再次予以腹腔鏡下大網膜切除術+闌尾切除術+腸粘連松解術+盆腹腔病灶切除術+右側卵巢血管高位截斷術。術中探查子宮底部可見一直徑約1 cm的凸起結節，右側附件缺如，左側附件與盆壁及腸管粘連，左側卵巢呈術后改變，左側輸卵管未見明顯異常。腸管表面可見一大小約0.5 cm白色結節，無明顯腹水。術后常規病理檢查提示：大網膜、闌尾未見特殊，子宮表面病灶為(子宮腺肌瘤)平滑肌組織、腸管表面病灶為囊腫構象，囊壁未見明確上皮被覆，右卵巢血管未見特殊。因患者有強烈的生育需求，手術醫生為其保留子宮及左側附件。術后診斷為右卵巢上皮內癌IC期。患者術后經歷兩周期化療，使用的藥物為多柔比星、奧沙利鉑、捷百舒。化療結束后僅半年時間，患者因B超發現左卵巢囊腫復診。婦科三維彩超提示：左附件區可見12.2 cm×10.5 cm無回聲，壁厚，邊界清晰，內可見粗大不規則分隔，囊壁未見血流信號顯示。醫生遂為其安排腹腔鏡下左卵巢囊腫剝除術+盆腔粘連松解術+腸粘連松解術，術中探查見子宮常大，表面光滑，右附件缺如，左側卵巢見一巨大囊腫，壁厚，大小約12 cm×10 cm，與子宮后壁、乙狀結腸、左側盆壁粘連，左側輸卵管外觀未見異常，部分結腸與右側盆壁粘連，未見腹水，盆腔未見其他病灶。術中行左卵巢囊腫剝除術后送快速冰凍切片檢查提示：左卵巢至少為交界性粘液性腫瘤。術后常規病理檢查結果為：左側卵巢黏液性腫瘤，符合交界性黏液性腫瘤伴上皮內癌改變，局灶呈膨脹性浸潤(浸潤直徑>5 mm)。患者強烈要求保留生育功能，婦科腫瘤醫生為其保留子宮及左側附件并建議其于生殖中心咨詢生育力保存事宜。

經婦科腫瘤科、生殖醫學科等多學科討論決定，先通過輔助生殖技術為患者凍存胚胎后再行手術切除左側附件。卵巢儲備功能的評估：AMH=0.2 ng/ml，竇卵泡數=0(右側缺如)+2。2020年10月患者行第一次促排卵，使用拮抗劑方案，促性腺激素(Gn)為注射用人重組FSH，啟動劑量150 U/d，3 d后根據卵泡生長情況調整為225 U/d，共促排卵14 d，Gn總量為2 925 U。促排卵第9天開始添加促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant，思則凱，百特腫瘤制藥，德國)，劑量為0.25 mg/d，使用注射用重組HCG(艾澤，默克雪蘭諾，德國)扳機，整個促排卵過程中添加來曲唑，劑量為2.5 mg/d。HCG日外周血E2濃度2 231 pmol/L。共獲得卵母細胞4個，受精后發育到卵裂期胚胎4個，冷凍1個8細胞的卵裂期胚胎，其余進行囊胚培養，冷凍5BB囊胚(第6天)1枚。考慮到患者目前僅有兩枚胚胎，若此時切除左側卵巢后妊娠幾率較低。多學科再次商討，充分評估第二次促排卵的風險，并與患者及家屬詳細溝通后，決定于2020年11月再次使用人工黃體期方案為該患者促排卵，Gn啟動劑量為225 U/d，之后繼續維持225 U/d，共促排卵8 d，同時口服醋酸甲羥孕酮片(10 mg/d)，促排卵第8天加用GnRH-ant，使用注射用重組HCG扳機，HCG日外周血雌二醇濃度3 773 pmol/L。獲得卵母細胞3個，受精后發育到卵裂期胚胎3個，冷凍1個8細胞的卵裂期胚胎，其余進行囊胚培養，冷凍4AC囊胚(第5天)1枚。患者完成兩次促排卵后，共凍存4枚胚胎。患者整個治療周期中多次復查婦科三維彩超、乳腺B超、腹部肝膽脾胰雙腎B超等，未發現腫瘤的復發及轉移。完成生育力保存后，患者遂于婦科腫瘤專科進行手術切除左側附件，保留子宮，術中盆腔未發現腫瘤細胞的播散及轉移。

患者完成腫瘤的治療方案后，在我中心使用人工周期進行內膜準備19 d后，于2021年8月復蘇移植4AC囊胚1枚，移植后第11天查血HCG 688 U/L，移植后4周行B超提示宮內妊娠，胚胎存活。目前患者常規產檢(包括胎兒頸后透明帶厚度、胎兒無創DNA檢測、胎兒四維B超排畸)未發現胎兒畸形，2022年1月7日胎兒B超提示中央型前置胎盤，余未見特殊。隨訪至2022年1月，患者未見腫瘤復發及轉移。

二、討論

隨著腫瘤早期診療技術的日益發展和全民健康體檢意識的提升，腫瘤的發病率逐年呈現年輕化的趨勢[1]。近年來，隨著腫瘤的早期診斷及醫療技術的發展，腫瘤患者的五年生存率得到了顯著的提高，但腫瘤治療過程中的放化療等醫療技術往往會對女性卵巢功能產生不可逆的影響，因此，越來越多的年輕腫瘤患者在配合醫生進行腫瘤治療的同時，也意識到了生育力保存的重要性[2-5]。

目前對于惡性卵巢癌患者生育力保存的安全性尚存在爭議。2017年，哈佛大學布萊根女子醫院發表的一項對全美生殖科醫生的調查研究表明，55%的生殖科醫生認為，在腫瘤科醫生評估通過的前提下，是可以為惡性卵巢癌患者進行促排卵和采卵的；而32%的生殖科醫生認為，即使腫瘤科醫生評估同意，也不應為惡性卵巢癌患者進行促排卵和采卵；余下13%的生殖科醫生針對該問題未發表意見[6]。也有學者認為，對于惡性卵巢癌患者進行卵巢組織冷凍應特別慎重，需充分評估冷凍卵巢組織再移植過程中的腫瘤回植及播散風險[7]。針對這個問題，目前大部分相關的隊列研究及臨床對照研究僅局限在交界性卵巢腫瘤患者的腫瘤治療及生育力保存方面，而對于惡性卵巢癌患者進行生育力保存的安全性，尚無大規模的隊列研究數據予以支持[8-11]。Pouly等[12]在1997年報道了1例患者因“不孕癥”行腹腔鏡探查時發現為漿液性卵巢癌IC期，緊急IVF促排卵并收集卵母細胞，再行保留子宮的卵巢癌分期手術并進行化療治療，綜合治療結束兩年后再次手術探查未發現腫瘤復發及轉移，遂將冷凍胚胎復蘇移植，未妊娠，之后使用贈卵移植后成功活產。Abu-Musa等[13]報道了1例卵巢腺癌IC期、一側附件切除術+化療后的患者，進行了IVF促排卵及胚胎冷凍，之后復蘇胚胎并獲得活產，剖宮產時進行腹腔探查及腹腔沖洗，未見腫瘤組織及腫瘤細胞，隨訪7年未見卵巢腫瘤復發。一項小樣本的回顧性研究報道了90例婦科惡性腫瘤患者進行了生育力保存，其中45.6%的患者進行了促排卵治療，結果發現與未進行促排卵的婦科惡性腫瘤患者相比，進行促排卵的患者復發率和死亡率不會增加[14]。為了避免卵巢組織解凍后回植帶來的腫瘤播散風險，以及促排卵采卵帶來的相關風險，也可以采取切除卵巢組織后體外分離未成熟卵母細胞進行卵母細胞體外成熟培養(IVM)再冷凍卵母細胞/胚胎的方式進行生育力保存[15]。2014年，Prasath等[16]報道了世界第一例通過這種方式進行生育力保存后成功獲得活產的卵巢癌患者的案例。

在進行生育力保存前卵巢功能評估時發現一些惡性卵巢癌患者的卵巢功能由于種種原因已經處于相對低下的水平。曾有學者報道了對惡性腫瘤患者可使用“雙刺激方案(DuoStim)”，即第一次促排卵、收集卵母細胞完成后緊接著在黃體期進行第二次促排卵及收集卵母細胞，以加快腫瘤患者生育力保存治療的效率，為腫瘤的治療爭取時間[17-18]。但是，文獻報道中使用過這種雙刺激方案的腫瘤患者主要乳腺癌、腸癌、黑色素瘤等非卵巢惡性腫瘤，不需要考慮兩次促排卵對腫瘤播散及轉移的風險。那么，對于卵巢功能低下的惡性卵巢癌患者是否可以進行多次促排卵及收集卵母細胞的治療，成為了本病例中醫生及患者關注的焦點。目前針對這個問題尚缺乏高質量、高證據等級的臨床數據支持。Alvarez等[19]報道了1例粘液性卵巢癌IC期、左附件切除術后進行生育力保存的病例，該患者使用拮抗劑方案進行了兩次促排卵及卵母細胞收集，共冷凍了14枚成熟卵母細胞，遂行保留子宮的卵巢癌分期手術后復蘇卵母細胞并進行體外受精，獲得4枚可用胚胎，移植2枚胚胎獲得活產，隨訪至一年半，未發現腫瘤復發。還有一項研究報道了1例31歲的IC期子宮內膜樣卵巢癌患者在7周的時間內通過3次促排卵及收集卵母細胞，最終獲得了9枚可用胚胎，保存生育力之后行雙側附件切除術+盆腔淋巴清掃術+大網膜切除術，但該患者至文章發表時尚未完成腫瘤的后續治療，因此尚未進行胚胎移植[20]。

本病例中，該患者為復發的卵巢上皮內癌IC期患者，由于生育力保存之前經歷了一側附件切除術+兩周期的化療，卵巢功能已經處于相當低的水平。首次促排卵結局并不理想，僅獲得2枚可用胚胎。通過與患者詳細溝通，充分告知利弊之后，進行了第二次促排卵，一共凍存了4枚可用胚胎(包括3枚囊胚及1枚卵裂期胚胎)后方行殘存附件切除術。術后隨訪半年余未見腫瘤復發，遂于本中心行人工周期復蘇胚胎移植。移植1個囊胚后成功獲得臨床妊娠，目前常規產檢未發現異常。密切隨訪至該患者采卵術后1年余，未見腫瘤復發及轉移。

由于性腺毒性治療不僅對于女性的卵巢功能有所影響，還可能會影響到子宮的功能以及全身其他臟器(如心臟、肺等)的功能，因此，建議對接受性腺毒性治療后打算懷孕的女性應進行充分的孕前咨詢和產科監測[21-23]。建議化療完成后至少間隔一年的時間再考慮妊娠，以降低產科并發癥的風險[5，24]。盆腔放療會增加妊娠并發癥的風險，這種風險的增加與年齡有關，并且具有劑量依賴性[25-26]。有研究表明，經過盆腔放療后，女性在生產時子宮肌層會更薄，甚至發生子宮基層的纖維變性，早產率和低出生體重率也會顯著增加[27]。因此盆腔放療后的患者妊娠應視為高危妊娠，需加強產檢。

綜上所述，對于有生育力保存需求的復發性惡性卵巢癌患者，若卵巢儲備功能低下，在充分評估病情及風險告知的前提下可嘗試兩次促排卵及收集卵母細胞，盡可能為患者保存更多的卵母細胞或胚胎以增加生育力保存的成功率。