血清、唾液基質金屬蛋白酶-9水平在口腔鱗癌中診斷價值

高永強，施鵬偉，劉曉曉，師文楷

(1.鄭州大學第一附屬醫院牙周科，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學第一附屬醫院口腔頜面外科，河南 鄭州 450052；3.鄭州大學第一附屬醫院肝膽胰外科，河南 鄭州 450052)

口腔鱗癌(oral squamous cell carcinoma, OSCC)是口腔最常見的惡性腫瘤，約占口腔頜面部惡性腫瘤的80%，多由癌前病變發展而來[1]。OSCC具有局部浸潤性強、易發生頸部淋巴結及全身轉移等特點，且多數患者確診時已經處于中晚期階段，嚴重危害患者的身體健康[2]。隨著治療手段的不斷發展，OSCC的總體治療效果得到了很大的進展，但晚期患者的5 a生存率仍較低[3]。因此尋找有效的診斷性腫瘤標志物對OSCC的早期發現及預后改善具有重要意義?；|金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)是降解基底膜和細胞外基質的蛋白水解酶，在多種惡性腫瘤侵襲和轉移中發揮重要作用[4-6]。本研究通過檢測OSCC、癌前病變患者血清、唾液MMP-9水平，初步探討MMP-9是否可作為指示口腔癌變過程的生物學指標，以期為OSCC的臨床診治提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2017年6月至2019年12月鄭州大學第一附屬醫院收治的63例OSCC患者為OSCC組，年齡30～75(54.7±11.6)歲，男36例、女27例。納入標準：1)經病理學檢測確診為OSCC；2)未合并牙周黏膜疾病或其他系統性疾??；3)無長期服藥史；4)臨床資料完整。排除標準：1)合并其他腫瘤或其他系統性疾??；2)伴有嚴重肝、腎功能異常。另收集30例OSCC癌前病變(白斑、紅斑及扁平苔蘚)患者為癌前病變組，年齡32～76(55.4±12.0)歲，男16例、女14例。同時收集無任何口腔病變的健康體檢者30例為對照組，年齡31～77(55.9±11.8)歲，男17例、女13例。本研究經醫院醫學倫理學委員會批準，且所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標統計OSCC患者的臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤直徑、腫瘤部位、腫瘤分化程度、TNM分期及有無淋巴結轉移等。分別于術前、治療前及體檢時收集OSCC、癌前病變及健康體檢者的清晨空腹靜脈血、唾液，采用酶聯免疫吸附試驗試劑盒檢測MMP-9水平，操作嚴格按照試劑盒說明進行。

2 結果

2.1 3組受試者MMP-9水平比較3組受試者血清、唾液MMP-9水平總體體比較差異有統計學意義(F=42.289，P<0.001；F=47.594，P<0.001)。OSCC 組、癌前病變組血清、唾液MMP-9水平均明顯高于對照組，OSCC組血清、唾液MMP-9水平明顯高于癌前病變組(P均<0.05)。見表1。

表1 3組受試者MMP-9水平比較 ng/mL

2.2 MMP-9水平與OSCC患者臨床病理特征的關系血清、唾液MMP-9水平與腫瘤大小、TNM分期及淋巴結轉移有關(血清：t=2.258，P=0.028；t=2.219，P=0.037；t=2.097，P=0.040；唾液：t=2.707，P=0.009；t=2.496，P=0.015；t=2.410，P=0.019)。見表2。

表2 MMP-9水平與OSCC患者臨床病理特征的關系 ng/mL

2.3 MMP-9對癌前病變、OSCC的診斷價值以對照組為參照分析血清、唾液MMP-9對癌前病變、OSCC的診斷價值。結果顯示，血清、唾液MMP-9診斷OSCC的曲線下面積(area under curve,AUC)分別為0.944和0.947，診斷癌前病變的AUC分別為0.779和0.810。以癌前病變組患者為參照分析血清、唾液MMP-9對OSCC的診斷價值。結果顯示，AUC分別為0.749和0.795。見圖1、表3。

圖1 血清及唾液MMP-9診斷癌前病變及OSCC的ROC曲線分析

表3 血清、唾液MMP-9對癌前病變、OSCC診斷效能

3 討論

OSCC是發生在口腔黏膜最常見的惡性腫瘤，具有發病率高、存活率低、預后不良的特點[7]。侵襲和遠處轉移是OSCC患者死亡的重要原因。MMP-9是MMPs中的重要成員，與多種惡性腫瘤的發生、發展密切相關[8-10]。國外研究[11-12]發現，MMP-9在OSCC患者血清、唾液及組織中高表達，因此推斷MMP-9在OSCC的發生、發展中發揮重要作用。本研究發現，OSCC和癌前病變患者血清、唾液MMP-9水平明顯高于對照組，且OSCC患者明顯高于癌前病變組，說明MMP-9與OSCC的發生、發展密切相關。本研究分析MMP-9與OSCC臨床病理特征的關系發現，血清、唾液MMP-9水平與腫瘤大小、TNM分期及淋巴結轉移均有關，提示MMP-9表達的上調可能通過促進腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，從而參與疾病發生、進展。

目前OSCC的臨床診斷金標準主要依賴于活檢及組織病理學檢查，然而其有創且耗時限制了臨床應用[13]。血清腫瘤標志物雖然在OSCC早期診斷中具有一定的診斷價值，但敏感性和特異性有限，漏診率和誤診率較高。唾液是存在于口腔內的體液，包括口腔黏膜脫落細胞及其分泌代謝產物，當口腔黏膜組織發生癌變時，唾液中的組分也發生改變，因此可作為口腔癌早期診斷的有效檢測目標[14-15]。本研究發現，OSCC組、癌前病變組及對照組，唾液中MMP-9水平都高于血清MMP-9。為了評價唾液和血清中MMP-9的診斷性能，根據上述結果進行ROC曲線分析，結果顯示，血清、唾液MMP-9水平診斷OSCC的AUC分別為0.944和0.947，診斷癌前病變的AUC分別為0.779和0.810，表明MMP-9對OSCC和癌前病變具有一定診斷價值，且對OSCC的診斷效能較高，有望成為OSCC的早期診斷腫瘤標志物。進一步以癌前病變患者為參照，分析血清、唾液MMP-9對OSCC診斷效能發現，AUC分別為0.749和0.795，提示在MMP-9對癌前病變和OSCC具有一定區分能力。與血清MMP-9相比，唾液中MMP-9可能更適合作為診斷OSCC的單項指標。唾液因子檢測具有標本收集簡單、安全、無創、可反復取樣及檢查快捷等優點，具有較強的可行性。此外，唾液中不僅含有蛋白質，還有從口腔中脫落的腫瘤細胞。因此唾液更有利于口腔疾病的診斷。

綜上所述，癌前病變和OSCC患者血清、唾液MMP-9水平均明顯升高，且與OSCC患者腫瘤大小、TNM分期及淋巴結轉移等有關，其對癌前病變和OSCC具有一定的診斷價值。然而，本研究所納入樣本量較少，研究對象來源有一定局限性，可能導致研究結果存在選擇性偏倚，后續還需擴大樣本量進行多中心深入研究。