神經導航聯合熒光素鈉引導顯微手術治療成人高級別膠質瘤患者預后的影響因素

張義松 張曉軍 孫鵬 王忠 張瑞劍

內蒙古自治區人民醫院神經外科，內蒙古呼和浩特 010017

顱內膠質瘤是起源于神經膠質細胞的腫瘤，是最常見的中樞神經系統原發性腫瘤，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）中樞神經系統腫瘤分類將膠質瘤WHO Ⅲ、Ⅳ級定義為高級別膠質瘤，治療上以顯微手術切除為主，術后結合放療、化療等綜合治療。手術治療的原則是切除全部腫瘤，術后不增加神經功能損傷。由于膠質瘤與正常腦組織邊界不清，沿纖維傳導束呈浸潤性生長，臨床上要做到最大程度且安全的切除腫瘤，仍然是神經外科醫生追求的終極目標。在中樞神經系統膠質瘤診療規范中推薦，常規應用神經導航、功能神經導航、術中皮層電生理監測和術中實時磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或超聲影像等技術有助于實現膠質瘤最大范圍地安全切除。神經導航技術又稱無框架立體定向技術，把患者多種影像數據導入工作站進行數據融合，實時重建腫瘤三維模型。腫瘤周圍的血管和傳導束及腫瘤組織被三維立體呈現。在術前模擬手術入路及術中判斷腫瘤邊界及避開血管、傳導束和功能區，增加手術的安全性和腫瘤切除程度方面優勢明顯。熒光引導技術是一種增強腫瘤邊界的可視化技術，利用熒光藥物標識顯影腫瘤組織以增加腫瘤可辨識度，進而增加手術切除程度，減少術中腫瘤的殘留，實現最大范圍的安全切除腫瘤。采用神經導航技術聯合熒光引導術中輔助技術，能夠增加手術的安全性和腫瘤的切除程度[1-2]。本研究通過總結應用Brain Lab 神經導航聯合熒光素鈉熒光引導技術輔助下顯微手術治療成人高級別膠質瘤患者的臨床資料，分析其臨床特點、手術治療效果及影響術后生存時間的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取內蒙古自治區人民醫院神經外科2016 年3 月至2020 年10 月收治的35 例成人高級別膠質瘤患者的臨床資料，所有患者均采用在Brain Lab 神經導航聯合熒光素鈉熒光引導技術輔助下顯微手術治療，其中男21 例，女14 例；年齡29～87 歲，平均（59.3±12.8）歲；病程3～12 周；臨床癥狀頭痛及頭暈20 例，肢體活動障礙10 例，癲癇發作9 例，意識障礙5 例，失語3 例。入組標準：①年齡＞18 歲，術前影像學檢查考慮顱內幕上腫瘤性占位病變，無手術禁忌；②術前患者未接受任何形式的治療，并簽署手術知情同意書；③應用Brain Lab 神經導航聯合熒光素鈉熒光引導術中輔助技術下完成顯微手術；④術后病理診斷為高級別膠質瘤，并按照2007 年中樞神經系統腫瘤WHO 分類進行病理分級[3]。排除標準：①治療中未執行醫囑，影響手術效果；②病例資料和隨訪資料不完整。本研究課題符合《赫爾辛基宣言》的倫理要求，符合倫理學標準。

1.2 影像學表現

頭顱MRI 提示顱內幕上腫瘤性占位病變，T1 加權像為等或低信號，T2 加權像為高信號，大多數病例圖像上呈混雜信號，病變形態不規則，占位效應和瘤周圍水腫明顯，壞死或囊變多見，病變增強均有強化，呈不規則花環樣強化。腫瘤位于額葉11 例，顳葉7 例，島葉4 例，額顳葉4 例，丘腦3 例，額頂葉3 例，顳頂葉2 例，其中多發膠質瘤3 例。腫瘤位于功能區16 例，非功能區19 例。

1.3 手術切除程度及術中輔助技術

1.3.1 手術切除程度的判斷 根據術前及術后頭顱MRI[（術前腫瘤體積-術后殘留腫瘤體積）/術前腫瘤體積]評估腫瘤切除情況，腫瘤切除≥90%為全切除，腫瘤切除<90%為非全切除。

1.3.2 多模態神經導航術中輔助技術 患者術前頭顱計算機斷層掃描術、MRI、彌散張量成像、磁共振血管成像、磁共振靜脈成像原始醫學數字影像和通訊數據錄入Brain Lab 導航工作站數據重建，設計皮膚切口、骨窗范圍、皮層入路，勾畫腫瘤，辨別重要纖維束與腫瘤的毗鄰關系。全麻插管麻醉顯效后May field 三釘頭架固定頭部，患者信息錄入導航工作站，安裝Brain lab 參考頭架，使用Z-touch 激光和/或導航棒注冊，注冊成功后導航探針勾畫腫瘤體表投影，確定頭皮切口和骨窗大小。切開硬腦膜前，再次使用導航探針判斷腫瘤深度、范圍及邊界，避開重要動脈、靜脈及功能區，術中導航探針反復多次幫助辨別腫瘤邊界，完成腫瘤切除。

1.3.3 熒光素鈉熒光引導技術 在術前或切開硬膜前1.5 h 做熒光素鈉皮試，熒光素鈉注射液（歷設得5 ml/500 mg 和廣州梧州3 ml/600 mg）稀釋為1% 5 ml 靜脈滴注，觀察患者生命體征有無變化，皮膚有無皮疹。15 min 后無異常者視為皮試陰性，隨后緩慢靜脈滴注熒光素鈉注射液（1.5～2.0 mg/kg），完成熒光素鈉的給藥過程。6 h 內完成顯微鏡下操作的病例術中無需二次給藥。切開硬腦膜后激活Yellow 560 熒光模式，在熒光顯微鏡模式下觀察和完成腫瘤切除。白光模式和熒光模式切換方便，不額外增加手術時間。在熒光模式下腫瘤中心區域呈黃色，腫瘤周邊區域呈淺黃色，腫瘤周圍正常腦組織無黃染。

1.4 術后綜合治療

部分患者術后4～6 周接受放療聯合輔助化療。放射治療照射總劑量為54～60 Gy，1.8～2.0 Gy/次，1 次/d，分割為30～33 次。化療采用替莫唑胺（廠家：杭州默沙東利藥有限公司；批號：H20171；規格：100 mg/粒）同步放療聯合輔助化療的標準給藥方案（Stupp 方案）和劑量密度給藥方案。

1.5 隨訪

據患者病情和腫瘤病理級別，術后間隔3～6 個月進行門診復查，影像學復查判斷腫瘤是否復發，計算生存時間。

1.6 統計學方法

采用SPSS 26.0 統計軟件進行數據分析，用Kaplan-Meier 法計算總體生存率，單因素分析采用logrank 法檢驗，多因素分析采用Cox 回歸模型評估獨立危險因素。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病理結果

術后WHO Ⅲ級14 例（間變星形細胞瘤9 例和間變少突膠質細胞瘤5 例），WHO Ⅳ級膠質母細胞瘤21 例。Ki-67 陽性表達率≥20%的有17 例，Ki-67 陽性表達率＜20%的有18 例。

2.2 手術切除程度與并發癥

腫瘤全切24 例，非全切11 例。術后肺部感染4 例，其中2 例行氣管切開。顱內感染1 例，1 例術后并發深靜脈血栓并接受植入濾器介入治療。

2.3 隨訪結果和生存情況

隨訪截至2021 年5 月，隨訪時間為6～60 個月，平均為（22.4±8.6）個月。術后腫瘤復發22 例，腫瘤復發死亡20 例，患者1 年生存率為76.4%，2 年生存率為44.4%，3 年生存率為23.8%（圖1）。不同病理級別患者生存率見表1。

圖1 患者的總體Kaplan-Meier 生存曲線

表1 不同病理級別患者的生存率[例（%）]

2.4 預后分析

不同性別、腫瘤部位、切除程度、病理級別、Ki-67指標、治療方式及有無癲癇和并發癥患者的存活率比較，差異有統計學意義（P ＜0.05），見表2。腫瘤部位（RR=0.105，P=0.001）、并發癥（RR=7.406，P=0.026）和Ki-67 指標（RR=3.524，P=0.028）是成人高級別膠質瘤患者生存時間的影響因素。術后有無并發癥和Ki-67 陽性指標是患者預后的獨立危險因素（P ＜0.05），見表3。

表2 影響成人高級別膠質瘤患者術后生存時間的單因素分析

表3 Cox 多因素分析影響35 例成人高級別膠質瘤預后的因素

3 討論

惡性腫瘤約占中樞神經系統腫瘤的29.7%，這其中約80%是神經膠質瘤[4]。在膠質瘤手術治療中，膠質瘤切除程度直接影響著患者的預后[5]。臨床上要做到腫瘤最大范圍的切除和神經功能最小程度的損害之間的平衡，單純依靠顯微手術技術是遠遠不夠的。基于多模態影像神經導航技術和術中熒光引導技術能夠幫助神經外科醫生實現這一目標[6]。

3.1 術中輔助技術

熒光引導技術是一種能增強腫瘤邊界的可視化技術，利用熒光藥物顯影腫瘤細胞以增加腫瘤與正常腦組織可辨別性，進而增加腫瘤手術切除的程度，減少術中腫瘤的殘留，實現最大范圍的安全切除腫瘤組織，提高患者的生存率[7]。小劑量熒光素鈉引導下膠質瘤與正常腦組織邊界可辨識度高，能夠提高腫瘤的切除程度，且無過敏和藥物不良反應[8]。由于熒光素鈉作用機制不同于5-氨基乙酰丙酸，周圍正常腦組織也可以被熒光素鈉染色呈黃色，術者仍需要依據影像學檢查和臨床經驗來判斷黃染的組織是否真正需要切除[9-10]。本研究使用的熒光素鈉未出現過敏病例，無藥物不良反應，提示熒光素鈉引導下惡性膠質瘤切除是安全的。神經導航技術能將患者數字影像數據與實際解剖結構進行融合，實時重建腫瘤三維空間結構。模擬手術入路，判斷腫瘤邊界及腫瘤切除范圍，增加手術的安全性和腫瘤切除程度，能夠延長患者的無進展生存期和總生存期[11]。兩種術中輔助技術的聯合應用能夠增加膠質瘤手術安全性和腫瘤切除率，實現最大安全切除腫瘤的目標[12-15]。

3.2 預后因素分析

患者性別、年齡、術前卡式功能狀態評分、腫瘤部位、術前有無癲癇發作、術后WHO 病理分級、腫瘤的切除程度、術后有無并發癥和術后是否接受放療和化療的治療方案，這些因素均影響膠質瘤手術切除的預后效果[16-18]。Ki-67 是一種增殖細胞相關抗原，主要用于標記增殖周期中的細胞，Ki-67 陽性表達率越高，腫瘤分化越差，預后也越差[19]。Ki-67 的高表達與膠質瘤患者的無進展生存期和總生存期的降低有明顯相關性，meta 分析顯示Ki-67 陽性表達率是膠質瘤患者預后不良的預測因素[20-22]。本研究結果顯示，Ki-67 陽性表達率是影響成人高級別膠質瘤患者總生存率的獨立危險因素。臨床上是否可以用Ki-67 陽性表達率20%來分界預后的好與差，尚需大樣本病例加以驗證。腫瘤的切除程度影響預后毋庸置疑，膠質瘤手術切除率是判斷預后的獨立危險因素[23]。本組病例腫瘤切除程度不是判斷預后的獨立危險因素，可能與本組病例偏少有關。對于膠質瘤術后放療和化療的作用也是非常重要的，直接影響患者的總生存率[24]。手術切除腫瘤術后聯合放化療是新診斷的膠質母細胞瘤的標準治療方案[25]。

綜上所述，神經導航聯合顯微鏡下熒光素鈉引導術中輔助技術，可以增加膠質瘤顯微手術切除腫瘤的程度，提高手術的安全性。手術后并發癥和Ki-67指標是成人膠質瘤預后的影響因素，可作為判斷預后的重要指標。