脾氨肽口服溶液預防性治療季節性過敏性鼻炎的效果和對免疫功能的影響

崔彥儒 崔曉波 侯紅枝

內蒙古醫科大學附屬醫院耳鼻咽喉科，內蒙古呼和浩特 010050

季節性過敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是機體暴露于變應原后，主要由免疫球蛋白-E（immunoglobulin-E，IgE）介導的鼻黏膜非感染性炎癥反應。近年來，中國的AR 發病率呈上升趨勢，據報道全國17 個城市人群的平均患病率已達17.6%。AR 按照變應原種類可分為季節性AR 和常年性AR，季節性AR 癥狀發作呈季節性，不同地區的季節性變應原暴露時間受地理環境和氣候條件等因素影響。對于花粉過敏呈季節性發作的患者，提前應用藥物進行預防性治療具有重要的臨床意義。根據近幾年季節性AR 集中發病時間統計，結合內蒙古地區花粉濃度預報等，筆者在發病期提前2 周開始應用不同藥物脾氨肽口服溶液和第二代抗組胺藥氯雷他定進行治療，比較不同藥物對季節性AR 患者癥狀、 生活質量、T 細胞亞群、細胞因子等的影響，觀察預防性應用脾氨肽口服溶液和氯雷他定在治療季節性AR 中的效果和安全性以及對免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2015年5月至2019年5月在內蒙古地區呼和浩特市招募在內蒙古醫科大學附屬醫院耳鼻咽喉科就診的83 例季節性AR 患者，篩選符合納入及排除標準的59 例季節性AR 患者作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為A 組（20 例）、B 組（20 例）、C組（19 例）。C 組有7 例因既往曾用氯雷他定治療效果不佳或其他個人原因而主動退出，剩余12 例繼續治療。本研究共入組52 例。A 組中，男4 例，女16 例；年齡19～55 歲，平均（38.45±10.81）歲。B 組中，男10例，女10 例；年齡19～57 歲，平均（39.05±10.73）歲。C 組中，男2 例，女10 例；年齡20～43 歲，平均（31.75±7.45）歲。入組患者治療前AR 平均年限為（10.94±6.55）年，其中A 組治療前AR 平均年限為（11.85±8.28）年，B 組治療前AR 平均年限為（10.65±5.48）年，C 組治療前AR 平均年限為（9.92±5.07）年。血清特異性IgE 陽性例數為51 例，陰性例數為1 例。三組的性別、年齡、AR年限、血清特異性IgE 例數比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：①年齡18～65歲；②明確診斷的中-重度季節性AR 患者，符合季節性AR 診斷標準，有較典型的秋季發病史；③AR 病程≥2年。排除標準：①非變應性鼻炎伴嗜酸粒細胞增多綜合征；②其他類型慢性鼻炎；③伴其他嚴重過敏性疾病；④嚴重心、肝、腎、腦部疾病患者；⑤已知或懷疑患者不能遵守研究方案或研究者認為不適合入選的其他情況。凡符合入組標準，無任何一項排除標準，且自愿參加并簽署知情同意書者均納入研究。本研究經過內蒙古醫科大學附屬醫院倫理委員會審核批準[批號：NO.SY（2019027）]。

1.2 方法

結合內蒙古呼和浩特地區花粉濃度播報，三組患者均在花粉季前2 周開始預防用藥，A 組患者單用脾氨肽口服溶液，B 組聯合應用脾氨肽口服溶液和氯雷他定治療，C 組單用氯雷他定治療。①脾氨肽口服溶液（北京第一生物化學藥業有限公司，生產批號：181110）給藥方法：1 支/次，每天2 次，早餐前、晚上睡前各口服1 支，連續應用3 個月。②氯雷他定（上海先靈葆雅制藥有限公司，生產批號：J507772）給藥方法：1 片/次（10 mg/片），1 次/d，口服。考慮到抗組胺藥物的安全性，氯雷他定僅連續應用1 個月。在3 個月研究期間，三組患者必要時均可加用補救藥物鼻用糖皮質激素治療，所用合并用藥包括鼻用糖皮質激素用藥情況均記錄于患者用藥日記卡，并做合并用藥評分。

1.3 觀察指標及評價標準

所有入組患者隨訪12 周，觀察節點分別在花粉季初期（用藥2 周）、花粉高峰期（用藥4、8 周）、花粉季末期（用藥12 周）。在3 個月研究期間，三組患者均于各個觀察節點在醫生指導下填報癥狀評分問卷、生活質量問卷。①癥狀評分：評價指標包括鼻部癥狀（噴嚏、流涕、鼻癢和鼻塞）以及眼部癥狀（眼癢、充血、腫脹、流淚）、胸部癥狀（咳嗽、憋氣、喘息、胸部壓迫感），采用“四分法”進行評價，即對患者癥狀嚴重度按照0～3 分進行評價，0 分為無癥狀，1 分為輕度癥狀（癥狀輕微，易于忍受），2 分為中度癥狀（癥狀明顯，令人厭煩，但可以忍受），3 分為重度癥狀（癥狀不能忍受，影響日常生活和/或睡眠）。②生活質量評分：采用簡要鼻結膜炎生活質量問卷（rhino-conjunctivitis quality of life questionnaire，RQLQ）評價對生活質量的影響，主要內容包括日常活動、睡眠、非鼻部眼部癥狀、實際問題、鼻部癥狀、眼部癥狀和情感等7 個方面，每項以受困擾的程度設0～6 分7 個等級，0 分代表無困擾，7 分代表受困擾程度最重。③合并用藥評分：根據《變應性鼻炎診斷和治療指南（2015年，天津）》中提出的用藥評分標準評估合并用藥情況，使用口服和（或）局部抗組胺藥（鼻用或眼用），每天計1分；鼻用糖皮質激素，每天計2 分；如果合并哮喘，使用β受體激動劑，每天計1 分；吸入糖皮質激素，每天計2 分。所有用藥記錄的累計分即為用藥總評分。④外周血輔助性T 細胞（T helper lymphocyte，Th）亞群細胞因子檢測：Th 細胞分為Th1 和Th2 亞群，在患者用藥前、用藥結束后分別采血，并采用流式熒光法檢測Th1 細胞分泌的細胞因子白細胞介素（interleukin，IL）-2、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ 干擾素（interferon-γ，IFN-γ）和Th2分泌的IL-4、IL-6、IL-10 含量。⑤安全性：記錄患者在觀察期間出現的不良反應發生情況，并評估與各治療藥物的相關性。

1.4 統計方法

2 結果

2.1 三組患者癥狀評分的比較

在花粉高峰期（用藥4 周），三組的癥狀評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中B 組的癥狀評分總分低于C 組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 三組患者癥狀評分的比較[分，M（Q1，Q3）]

2.2 三組患者生活質量評分的比較

在花粉季初期（用藥2 周），B 組的日常活動、睡眠、非鼻/眼癥狀、實際問題、眼部癥狀、鼻部癥狀、情感改善評分以及RQLQ 總分均低于C 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。B 組的情感改善評分低于A 組，差異有統計學意義 （P＜0.05）。A 組的日常活動、睡眠、非鼻/眼癥狀、實際問題、眼部癥狀、鼻部癥狀、情感改善評分以及RQLQ 總分與C 組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。在花粉高峰期（用藥4周），B 組的日常活動、睡眠、非鼻/眼癥狀、實際問題、眼部癥狀、鼻部癥狀、情感改善評分以及RQLQ 總分均低于C 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。A 組的日常活動、睡眠、非鼻/眼癥狀、實際問題、眼部癥狀、鼻部癥狀、 情感改善評分以及RQLQ 總分與C 組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3）。在花粉高峰期（用藥8周），三組的日常活動、睡眠、非鼻/眼癥狀、實際問題、眼部癥狀、鼻部癥狀、情感改善評分以及RQLQ總分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表4）。在花粉季末期（用藥12周），B 組的鼻部癥狀、情感改善評分低于C 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；A 組的鼻部癥狀評分低于C 組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表5）。

表2 花粉季初期（用藥2 周）三組患者RQLQ 評分的比較[分，M（Q1，Q3）]

表3 花粉高峰期（用藥4 周）三組患者RQLQ 評分的比較[分，M（Q1，Q3）]

表4 花粉高峰期（用藥8 周）三組患者RQLQ 評分的比較[分，M（Q1，Q3）]

表5 三組患者花粉季末期（用藥12 周）RQLQ 評分的比較[分，M（Q1，Q3）]

2.3 三組患者合并用藥比較

在花粉高峰期（用藥4、8 周），B 組的合并用藥評分低于A 組和C 組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表6）。

表6 三組患者合并用藥評分的比較[分，M（Q1，Q3）]

2.4 三組患者用藥前后細胞因子水平的比較

A 組用藥后的IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10 水平高于用藥前，差異有統計學意義（P＜0.05）；B 組用藥后的IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10 水平均高于用藥前，差異有統計學意義（P＜0.05）；C 組用藥后的IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10 水平高于用藥前，差異有統計學意義（P＜0.05）。三組用藥前后的細胞因子水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表7）。

表7 三組患者用藥前后細胞因子水平的比較[M（Q1，Q3）]

2.5 安全性評價

本項研究中聯合用藥組1 例患者發生中度腹瀉，其余患者均無不良反應事件。

3 討論

國內外大量臨床研究顯示，針對發作季節和發作時間基本固定的季節性AR 患者，在致敏花粉播散前提前進行預防性治療具有重要的臨床意義，其對有效降低變應性鼻炎患者對致敏花粉的敏感性、減輕患者鼻炎發作時的癥狀、提高季節性AR 患者花粉季期間的生活質量可能具有一定效果。抗組胺藥作為AR 的一線治療藥物，在致敏花粉播散前進行預防性治療有利于癥狀控制。本研究選用了抗組胺藥氯雷他定作為對照用藥，但考慮到患者的安全性，在本項研究中采用1 個月的治療時間。另外，研究顯示，IgE 介導的Ⅰ型變態反應是AR 發病的核心機制，非IgE 介導的炎癥反應也參與了疾病的發生、發展。本研究中的觀察用藥脾氨肽口服溶液系用健康牛脾臟為原料制成的含多肽氨基酸和多核苷酸混合物的溶液，為免疫調節藥物，具有雙向免疫調節作用，目前臨床中主要用于AR 的治療。脾氨肽口服溶液主要通過提高T 細胞數量，增強CD4T 淋巴細胞和自然殺傷（natural killer，NK）細胞免疫功能下調IgE 的產生，從抗炎和免疫的角度達到治療變態反應性疾病的目的。

本研究結果顯示，預防性用藥治療后2 周，B 組的日常活動、睡眠、非鼻/眼癥狀、實際問題、眼部癥狀、鼻部癥狀、情感改善情況以及生活質量總體改善情況均優于C 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后4 周即在花粉高峰期，B 組的癥狀評分低于C 組（P＜0.05），且B 組的日常活動、睡眠、非鼻/眼癥狀、實際問題、眼部癥狀、鼻部癥狀、情感改善情況以及生活質量總體改善情況均優于C 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。用藥12 周時，B 組的鼻部癥狀、情感改善情況優于C 組，A 組的鼻部癥狀改善情況也優于C組，差異有統計學意義（P＜0.05）。合并用藥評分顯示，在花粉高峰期B 組患者的合并用藥評分低于其他兩組患者。因此，總體而言，相較于單獨用藥，聯合應用脾氨肽口服溶液和氯雷他定預防性治療季節性AR 具有更高的療效，可更好地改善患者的鼻炎癥狀，提高患者的生活質量；而單用脾氨肽口服溶液組與單用氯雷他定組預防性治療季節性AR 的療效基本相同。

關于細胞因子檢測的研究顯示，CD4T 細胞受刺激后可增殖為Th0，Th0 受不同白介素的刺激可分化為Th1 和Th2 細胞，分別主導機體的細胞免疫和體液免疫。患者CD4T 細胞水平降低可以導致機體細胞免疫和體液免疫功能降低。Th1 細胞主要分泌IL-2、TNF-α、IFN-γ 等，主要功能為介導與細胞毒和局部有關的免疫應答，參與細胞免疫及遲發型超敏反應性炎癥的形成。Th2 細胞主要分泌IL-4、IL-6、IL-10等，主要功能介導體液免疫應答，輔助抗體生成，在變態反應中起主導作用。一般認為AR 的發生與Th1和Th2 之間的失衡有關，在AR 發作時，Th2 免疫應答占優勢。

本研究結果顯示，A 組用藥后的IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10 水平高于用藥前，B 組用藥后的IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10 水平均高于用藥前，C 組用藥后的IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10 水平高于用藥前，差異有統計學意義（P＜0.05）。相較于用藥前，三組患者用藥后的Th1 型和Th2 型細胞因子水平均明顯升高。本研究結果不同于既往報道的脾氨肽治療AR 患兒后IL-4 及IL-5 水平降低、IFN-γ 及TNF-β水平明顯上升，考慮是由于在預防性用藥前，患者尚未出現AR 的發作，而在用藥結束時，已經處于花粉季末期，患者AR 的發作也基本得到了控制有關。Th1 與Th2 型細胞因子同時明顯升高可能一方面與預防性研究的性質有關，另一方面也可能受藥物作用的影響。本研究中采用流式細胞技術對細胞因子進行檢測，其具有特異性強、敏感度高的特點，在科研中已被廣泛應用。當然，對AR 患者采用預防性干預治療后Th1/Th2 型細胞因子的變化情況也有待進一步探討和驗證。

綜上所述，聯用脾氨肽口服溶液和氯雷他定預防性治療AR 可有效改善患者癥狀，提升患者生活質量，影響Th1/Th2 類細胞因子水平，療效顯著。但本研究也有明顯的局限性，如入組病例較少，只是小樣本研究，沒有長期隨訪AR 復發情況，尚有待開展大規模、長期的、更規范的臨床觀察研究，進一步驗證脾氨肽口服溶液在AR 預防性治療中的有效性和安全性以及其對免疫功能的影響。