加強藥物臨床試驗中人類遺傳資源管理的思考

蘇 暢 徐玲燕 蘇鈺文，3▲

1.南京醫科大學附屬逸夫醫院國家藥物臨床試驗機構，江蘇南京 211100；2.南京醫科大學附屬逸夫醫院醫學倫理委員會，江蘇南京 211100；3.南京醫科大學藥學院，江蘇南京 211100

藥物臨床試驗是指任何在人體（患者或健康志愿者）進行的藥物的系統性研究，以證實或發現試驗藥物的臨床、藥理和/或其他藥效學方面的作用、不良反應和/或吸收、分布、代謝及排泄，最終確證試驗藥物在臨床上的有效性和安全性，是新藥在研發階段的必經過程，也是藥品注冊的一個重要環節。自我國堅持創新驅動發展的核心戰略以來，醫藥創新實力加速崛起，不斷促進我國創新藥物的“引進來”與“走出去”。2015年以來，隨著藥品審評審批制度的優化、 臨床試驗機構管理改革等具體制度的出臺與實施，開展藥物臨床試驗研究已成為當前創新藥物研發的主要趨勢。根據國家藥監局藥品審評中心發布《中國新藥注冊臨床試驗現狀年度報告（2020年）》首次對我國新藥注冊臨床試驗現狀進行全面匯總分析，2020年我國新藥臨床試驗申請（investigational new drug，IND）占比達到57%，較以往有大幅增加，顯示了我國創新藥物研發的蓬勃態勢。

人類遺傳資源是指含有人體基因組、 基因及其產物的器官、組織、細胞、核酸、核酸制品等資源材料及其產生的信息資料。隨著涉及人類遺傳資源采集、收集和出口出境的藥物臨床試驗項目日益增多，尤其是利用我國人類遺傳資源開展國際合作的藥物臨床試驗已成為新藥研發的主要形式。人類遺傳資源的藥物臨床試驗不僅關乎國家生物安全，也推動著人類的健康福祉。本文通過對南京醫科大學附屬逸夫醫院（以下簡稱“本院”）人類遺傳資源管理工作的分析及建議，希望能為臨床試驗機構進一步加強人類遺傳資源管理、提升藥物臨床試驗平臺建設提供一定參考。

1 人類遺傳資源管理順應時代趨勢

我國作為14 億人口、56 個民族的人口大國，經過悠久的地域隔離與融合，孕育出極其豐富的人類遺傳資源，為人類遺傳多樣性、人類進化和疾病研究提供了得天獨厚的寶貴遺傳資源材料。

2015年以來，我國創新藥物研發邁入新時代，一方面全球創新藥物進口的速度不斷加快，我國參與全球同步開發引進新藥的模式正逐步實現； 另一方面，中國創新藥物產業進入收獲期，每年都有多款國產創新藥物獲批上市，國產新藥研發也不斷壯大，迎來了藥物臨床試驗研究的高速增長期。然而越來越多的藥物臨床試驗研究涉及中國人類遺傳資源的采集、利用、對外提供等事宜，人類遺傳資源與生物資源安全作為國家安全的重要組成部分，提升臨床試驗機構的人類遺傳資源管理能力，進行依法依規管理尤為重要。

2 我國人類遺傳資源管理發展歷程

隨著創新藥物研發的加速推進，涉及人類遺傳資源管理的藥物臨床試驗研究也與日俱增。我國作為人類遺傳資源大國，只有保護并利用好人類遺傳資源，才能在國際合作臨床試驗研究中享有正當的權益與地位。在談家楨院士的呼吁下，科技部和原衛生部于1998年共同制定了《人類遺傳資源管理暫行辦法》（國辦發〔1998〕36 號）文件，是我國全面管理人類遺傳資源的開端。2015年，隨著基因技術的發展，為進一步加強我國人類遺傳資源管理，保障我國人類遺傳資源安全，科技部公布了《人類遺傳資源采集、收集、買賣、出口、出境審批行政許可服務指南》，將涉及國際合作的臨床試驗納入審批管理。2017年，科技部研究制定了《科技部辦公廳關于優化人類遺傳資源行政審批流程的通知》，順應了人類遺傳資源加快審批流程的需要。針對人類遺傳資源出口、出境的審批制度及法律權責處罰的進一步細化，2019年國務院頒布了《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》。2020年，隨著《中華人民共和國生物安全法》的頒布，人類遺傳資源保護首次上升至國家法律層面。《中華人民共和國刑法修正案（十一）》的相繼通過也將非法采集人類遺傳資源、走私人類遺傳資源材料罪列入刑法，進一步嚴格規范了我國人類遺傳資源的管理。

3 本院臨床試驗中人類遺傳資源管理工作

本院藥物臨床試驗機構于2017年6月通過國家藥物臨床試驗機構資格認定，自正式承接臨床試驗項目以來，共有26 個項目進行了人類遺傳資源的申報，均獲得了科技部中國人類遺傳管理辦公室的批準。包括國際合作科學研究21 項，其中12 項同時獲批了采集審批，其余5 項由于不涉及人類遺傳資源材料出境，完成了國際合作臨床試驗備案。

這些藥物臨床試驗項目的人類遺傳資源申請以內分泌科最多，腎內科、老年醫學科、普外科、神經內科、消化科、腫瘤科、呼吸科、Ⅰ期研究室及其分布情況基本上與近年來各臨床專業科室承接的項目總數呈正相關（圖1）。

圖1 本院人類遺傳資源申請各科室分布情況

本院藥物臨床試驗機構于2019年起修訂并完善人類遺傳資源管理制度、流程及工作指引等，其中人類遺傳資源管理流程見圖2。申辦者/合同研究組織（contract research organization，CRO）按照流程要求遞交申請資料至機構審核通過后，遞交“承諾書/合作單位簽章” 進行醫院法人的審批及簽章，并在申辦者/CRO 完成人類遺傳資源申報工作后再進行合同的簽署，以上審核通過的資料均需交至機構備案保存。現對本院藥物臨床試驗全過程中人類遺傳資源管理存在的風險點進行分析，以期提高人類遺傳資源管理能力。

圖3 本院人類遺傳資源管理流程

3.1 臨床試驗開始前的風險點分析

3.1.1 人類遺傳資源的各合作方性質審核 若申辦者、CRO 及第三方中心實驗室的任一合作方屬于境外單位或境內外資單位，均需要進行人類遺傳資源申報并獲得批件或備案號后才可開展試驗。在實際工作中，本院藥物臨床試驗機構通過查閱各合作方單位的營業執照或登錄“國家企業信用信息公示系統”的方式審核企業性質依然存在一些問題。例如合作方單位企業在融資過程中若涉及外資成分其性質變更為外資，或者合作方單位企業是作為合資公司的子公司等，這些情況均需要進行人類遺傳資源申報或備案。藥物臨床試驗機構應對合作方單位的性質準確追蹤，避免漏報和錯報。

3.1.2 人類遺傳資源的相關合同審核 目前合同的有效簽署期雖然在獲得該項目人類遺傳資源行政許可后進行，但是合同簽訂中未詳細列出項目涉及的人類遺傳資源基本情況如類型、用途、目的、數量等信息，并未將人類遺傳資源信息明確納入合同的簽訂范圍。另外，涉及人類遺傳資源樣本在第三方中心實驗室檢測的，應注意本院及其委托的第三方中心實驗室的協議審核。

3.1.3 人類遺傳資源的相關資料管理 隨著本院承擔藥物臨床試驗項目數量逐年增加，越來越多的藥物臨床試驗加入了國外參與合作方的角色，或者需要將人類遺傳資源樣本送至第三方中心實驗室（含外資背景）進行檢測。目前本院使用的藥物臨床試驗管理系統（clinical trial management system，CTMS），對人類遺傳資源管理的模塊功能尚在開發中。本院對國際合作科學研究的人類遺傳資料依舊沿用傳統的方式審核管理，各流程節點之間的相互約束、及資料更新溯源工作有待改善。

3.2 藥物臨床試驗過程中的風險點分析

3.2.1 人類遺傳資源的自查工作 藥物臨床試驗項目如果入組排除標準較為嚴格，出現受試者篩選失敗病例數較多，需要擴大樣本量，同時增加人類遺傳資源數量的情況，需要重新備案或者增加采集申報。專業科室首先需要對項目中涉及人類遺傳資源樣本變更申報的情況及剩余樣本的處理進行自查，及時更新人類遺傳資源數量信息。

3.2.2 人類遺傳資源的質量管理 在臨床試驗過程中，藥物臨床試驗機構尚未把人類遺傳資源納入機構質量管理范圍。一方面本院機構辦公室需對藥物臨床試驗過程中樣本使用情況進行跟蹤管理，實現人類遺傳資源樣本管理的可溯源。另一方面各合作方單位性質在試驗過程中有涉及外資背景的變更后，本院機構辦公室也需對合作方的性質變更資料跟蹤審核。

3.3 藥物臨床試驗結束后的風險點分析

人類遺傳資源申報的材料未及時納入CTMS 進行電子歸檔。目前對人類遺傳資源方面的資料歸檔主要集中于紙質材料的匯總，電子版資料尚沒有進行統一的信息化管理，不便于數據資料的溯源。

4 提升人類遺傳資源管理能力

4.1 設立專職化管理崗位，提升人類遺傳資源管理效率

目前，本院由臨床試驗機構人員兼職負責人類遺傳資源管理的相關工作，并且對具體的管理工作缺乏明確的分工及責任到人。隨著國際合作臨床試驗研究的增多，人類遺傳資源管理已成為藥物臨床試驗中的重要管理內容。本院藥物臨床試驗機構應分別對人類遺傳資源資料審核、質量管理及項目歸檔幾個環節成立專職化的管理崗位，專人負責藥物臨床試驗不同階段人類遺傳資源的相關管理工作，這樣不僅可以提高管理質量，還能優化工作流程，提升工作效率。

4.2 加強組織培訓，提升藥物臨床試驗參與者的研究素質

自《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》實施以來，人類遺傳資源管理工作流程注入了新元素，藥物臨床試驗機構應對人類遺傳資源申報相關事宜、涉及人類遺傳資源申請的倫理審查關注點等問題開展有針對性的培訓，對于申報過程中常出現的問題可以開展主題討論會進行交流學習。培訓的開展既要面向臨床研究者，又要涉及申辦者/CRO 公司項目接洽者，提高藥物臨床試驗參與各方對于人類遺傳資源的保護意識及其管理的認知度。培訓內容既要與國內法規政策同步，還應符合本院的工作流程。藥物臨床試驗機構只有將國家對人類遺傳資源管理的政策方針及時傳達到位，并在管理工作中嚴格執行，才能實現真正意義上的資源保護。

4.3 加強質量管理，建立人類遺傳資源質量管理體系

藥物臨床試驗機構應在藥物臨床試驗全過程中對人類遺傳資源進行質量管理，覆蓋試驗入組首例受試者時、入組到預計樣本量一半時及入組結束時的試驗全階段。試驗實施過程中對人類遺傳資源在本院采集、收集及實際使用情況、實體樣本或數據信息是否涉及出境情況及剩余樣本的處置情況均需進行嚴格地質量監管，從而確保藥物臨床試驗沒有超出審批/備案范圍開展相應的人類遺傳資源活動。

4.4 建立信息化管理系統，優化人類遺傳資源管理流程

將人類遺傳資源管理模塊納入CTMS 中，對試驗前的申報資料上傳、試驗實施過程中的樣本數據管理、試驗結束階段的資料歸檔進行分節點管理，實現模塊內部的節點權限控制，以避免每個節點環節的信息漏報情況。同時對人類遺傳資源管理與合同簽訂兩個模塊也應進行權限設置，實現人類遺傳資源批件的上傳對合同簽訂模塊的約束功能。另外，CTMS中藥物臨床試驗機構版塊應與倫理委員會版塊加強信息之間的共享。對于立項后的首次審查、修訂案審查等環節，藥物臨床試驗機構可以及時準確地查閱其審查意見和結果，促進人類遺傳資源變更情況的審核工作。

5 總結

人類遺傳資源是開展藥物臨床試驗的重要資源，也是認知和掌握疾病的發生、發展和分布規律的基礎材料。在如今新冠疫情全球化蔓延的形勢下，保護并利用好人類遺傳資源，對國家安全至關重要。本院藥物臨床試驗機構應加強對試驗全過程人類遺傳資源的管理制度和流程的建設，并及時將相關管理內容全面培訓到位。同時融入信息化管理方式，進一步優化管理流程，切實提高藥物臨床試驗質量，助推疫情新時期我國藥物臨床試驗平臺的建設。