兒童過敏性紫癜合并可逆性后部腦白質綜合征2例并文獻復習

邴麗娟 韓 娜 唐玉英▲ 鄭東麗 穆善善 李倩倩

1.蘭州大學第二醫院小兒風濕免疫科，甘肅蘭州 730030；2.蘭州大學第二醫院核磁共振科，甘肅蘭州 730030

過敏性紫癜（Henoch-Schonlein purpura，HSP）是兒童時期最常見的系統性小血管炎之一，以可觸性皮膚紫癜、關節腫痛、消化道癥狀（腹痛、便血）和腎臟受累（血尿、蛋白尿）為主要臨床表現，中樞神經系統受累罕見。可逆性后部腦白質病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）是由多種病因引起的以中樞神經系統受損為主的一種急性臨床-神經影像學綜合征。臨床表現以頭痛、癲癇發作、視覺障礙和意識狀態突然改變為主，神經影像學主要表現為雙側大腦后部區域（頂葉和枕葉）白質受累為主的可逆性血管源性水腫。PRES 的病因復雜多樣，兒童PRES 最常見的危險因素是高血壓、腎臟疾病、自身免疫疾病等基礎疾病，以及細胞毒藥物及生物制劑的應用。RPES屬HSP 的罕見并發癥，目前報道較少。本研究回顧分析2019年5月至2021年2月診治的2 例HSP 合并PRES 患兒的病例資料，旨在提高兒科臨床醫生特別是風濕免疫科醫師對本病的認識，及時治療，改善預后。

1 病歷資料

病例1，患兒，男，10 歲，主訴“皮疹10 d，間斷腹痛7 d”于2019年4月22日就診于蘭州大學第二醫院。現病史：患兒入院前10 d 受涼“感冒”后出現皮疹，以雙下肢分布為主，皮疹呈紫紅色，大小不一，部分有融合，無皮膚壞死，不伴瘙癢，伴雙膝、雙踝關節疼痛，就診于當地醫院，診斷考慮“HSP”，予以對癥支持治療6 d，患兒雙下肢疼痛緩解，皮疹仍反復出現，并出現腹痛，以左下腹為主，呈陣發性，程度劇烈，不能忍受，每次持續約1 h 緩解。遂就診于蘭州大學第二醫院小兒風濕免疫科。病程中患兒無發熱，無惡心、嘔吐，無腹瀉、腹脹，無鼻衄、牙齦出血，無進行性面色蒼白，大便發黑，體重無明顯增減。既往體健，否認不潔飲食史。否認過敏性疾病及家族史。查體：體溫36.5℃，心率89次/min，呼吸21 次/min，血壓93/56 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體重32 kg。神清，精神反應欠佳，全身可見散在大小不等紫紅色皮疹，以四肢及臀部為主，壓之不褪色，疹間皮膚正常，淺表淋巴結無腫大。心、肺查體未見明顯異常，腹平坦，臍周左側壓痛，無反跳痛。四肢關節無腫痛。輔助檢查：血常規示白細胞8.5×10/L，分類以中性粒細胞為主，血小板502×10/L，C-反應蛋白44.87 mg/L；尿常規示蛋白可疑；便常規正常。結合病史及檢查結果，診斷為HSP（混合型）。予琥珀酸氫化可的松（天津生物化學制藥有限公司，國藥準字H12020493，生產批號：011911022，規格：0.05 g）10 mg/（kg·d）治療，患兒仍有反復皮疹，伴有較頑固性腹痛。在入院第18 天，患兒突然出現抽搐，表現為意識喪失，雙眼上翻，呼之不應，四肢抖動，全身皮膚青紫，當時呼吸停止，心率30 次/min，立即予吸氧、胸外按壓、苯巴比妥（福建省閩東力捷迅藥業股份有限公司，國藥準字H20057384，生產批號：190301，規格：0.1 g）0.1 g/次止驚，甘露醇（山東齊都藥業有限公司，國藥準字H37020780，生產批號：7B19011401，規格：250 ml）150 ml/次降顱壓處理，2 min 后患兒呼吸、心率恢復正常，測血壓144/101 mmHg，抽搐癥狀緩解。并完善輔助檢查：血生化及腎功能示正常；腰穿腦脊液檢查正常；自身抗體、補體、免疫球蛋白正常，白細胞介素-6：40.46 pg/ml（正常值<5.30 pg/ml），尿常規示蛋白可疑，心電圖、心臟彩超未見明顯異常；頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）示未見明顯異常；頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示左額葉及雙頂、枕葉皮層下斑片狀異常信號影，液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）呈稍高信號影，擴散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）呈等信號，表觀彌散系數（apparent dispersion coefficient，ADC）呈高信號，可逆性后部白質腦病綜合征不除外（圖1）；腦電圖示異常腦電圖，背景慢波增多。考慮合并PRES，繼續原發病治療，同時予防治驚厥，甘露醇降顱壓，貝鈉普利（深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20043648，生產批號：B190311，規格：10 mg）5 mg/d 控制血壓等治療，治療半個月后，患兒無再發抽搐，血壓控制平穩，予以出院。出院1 個月后，復查腦電圖正常，頭顱MRI左額葉及雙頂、枕葉皮層下斑片狀異常信號影消失（圖1）。門診隨訪15 個月，患兒尿蛋白陰性，病情無反復。

圖1 病例1 治療前后MRI 表現

病例2，患兒，男，8 歲，主訴“反復雙下肢皮疹伴腹痛、關節痛1月，加重3 d”于2021年2月15日就診于蘭州大學第二醫院。現病史：患兒入院前1 個月無明確誘因出現皮疹，以雙側手背、雙下肢及臀部分布為主，皮疹呈鮮紅色斑片狀，大小不一，不伴瘙癢，伴腹痛，以中上腹為主，呈陣發性，程度不劇，夜間及清晨明顯。當地醫院考慮“HSP”，予以“潑尼松、維生素C、雙密達莫”治療4 d，病情無明顯改善，并出現雙下肢腫痛，腹痛較前加劇。遂就診于蘭州大學第二醫院小兒風濕免疫科，完善相關檢查，給予“激素、嗎替麥考酚酯”等藥物治療20 余天，患兒病情好轉出院，遵醫囑繼續服用上述藥物。出院后6 d，患兒再次因劇烈腹痛就診于蘭州大學第二醫院。病程中無發熱，無惡心、嘔吐，無腹瀉、腹脹，無鼻衄、牙齦出血，無進行性面色蒼白，無嘔血，解黑便2 次，體重無明顯增減。既往體健否認不潔飲食史。否認過敏性疾病及家族史。查體：體溫36.4℃，心率90 次/min，呼吸22 次/min，血壓98/65 mmHg，體重26 kg。神清，精神可，臀部、雙下肢可見多發紅色斑片狀皮疹，踝、足背多發，壓之不褪色，疹間皮膚正常，淺表淋巴結無腫大。心、肺查體未見明顯異常，腹平坦，中上腹壓痛，無反跳痛。雙側踝關節、足背腫痛，雙下肢肌肉輕度腫脹。血常規示白細胞8.7×10/L，分類以中性粒細胞為主，血小板284×10/L；尿常規、便常規未見明顯異常。結合患兒病史及檢查結果，診斷：HSP（混合型）。予琥珀酸氫化可的松（天津生物化學制藥有限公司，國藥準字H12020493，生產批號：012111012，規格：0.05 g）10 mg/（kg·d）治療及嗎替麥考酚酯（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20031240，產品批號：SH2392，規格：0.25 g）15 mg/（kg·d）治療。入院第2 天，患兒突然出現視物模糊，頭痛，伴抽搐1 次，表現為意識不清，雙眼向左側歪斜，四肢抖動。血壓144/93 mmHg，立即予吸氧、鎮靜、甘露醇（山東齊都藥業有限公司，國藥準字H37020780，生產批號：7B21012503，規格：250 ml）100 ml/次降顱壓處理，并完善輔助檢查：床旁血糖監測8.1 mmol/l，肝腎功能正常，血鈉132 mmol/L；D-二聚體2.08 μg/ml，外周血白細胞14.9×10/L，C-反應蛋白55.4 mg/L，腰穿腦脊液檢查正常；自身抗體、補體、免疫球蛋白未見明顯異常，白細胞介素-6：16.74 pg/ml；尿常規示蛋白可疑；心電圖示竇性心律不齊，不完全右束支阻滯，大致正常心電圖；心臟彩超未見明顯異常；腦電圖示清醒期背景節律慢化，慢波增多；MRI 平掃示雙側頂葉皮層可見斑片狀稍長T1、 長T2 信號，FLAIR呈稍高信號影，DWI 呈等信號，炎性改變？ （圖2）；腦電圖示異常腦電圖，背景慢波增多。考慮合并PRES，繼續予防治驚厥，降顱壓，甲潑尼龍（Pfizer Manufacturing Belgium NV，國藥準字H20080824，產品批號：FA4624，規格：40 mg）4 mg/（kg·d）抗炎、丙種球蛋白（蘭州生物制品研究所，國藥準字S20023015，產品批號：202101032，規格：2.5 g/瓶）12 mg/kg 調節免疫等治療，患兒未再抽搐，原發疾病及神經系統癥狀緩解出院。出院1、2 個月后，復查頭顱MRI 均示雙側頂葉異常信號影消失（圖2），患兒病情無反復。

圖2 病例2 治療前后MRI 表現

2 討論

PRES 是一種臨床-影像學綜合征，多為急性或亞急性發作，經過及時治療，短期內可完全恢復。HSP 是兒童時期最常見的累及全身小血管的系統性血管炎，主要累及皮膚、關節、胃腸道系統和腎臟。迄今為止，文獻報道的兒童HSP 合并PRES 甚少。HSP 并發神經系統病變很少見（0.65%～8.00%），但診斷困難，延誤治療可遺留神經系統后遺癥。Pacheva 等分析了112 例HSP 患兒的臨床資料，發現僅有1 例（0.9%）累及中樞神經系統。兒童PRES 病因復雜多樣，其高危因素主要包括高血壓、腎臟疾病、自身免疫疾病、使用免疫抑制劑及細胞毒藥物（環磷酰胺、糖皮質激素、鈣調磷酸酶抑制劑和生物制劑等）、膿毒癥、白血病、器官移植等。本研究中2 例HSP，發病時腎臟無明顯受累，均接受了糖皮質激素的治療，其中病例2 在糖皮質激素基礎上聯合了免疫抑制劑嗎替麥考酚酯治療，神經系統癥狀發作時均伴有血壓升高。提示兒童HSP 合并PRES 的誘因可能包括：糖皮質激素、高血壓、細胞毒藥物。另外，本研究的2 例患兒在病程中血管炎均有控制不佳（反復的皮膚紫癜和較頑固性腹痛），使用甲潑尼龍和丙種球蛋白靜脈輸注治療原發病同時行有效控制血壓、 降低顱壓等對癥治療后，神經系統癥狀迅速緩解，推測PRES 與HSP 疾病高度活動期血管炎本身密切相關。

目前，PRES 的發病機制尚不明確。典型的MRI表現為急性腦內皮病變。由于大腦自動調節功能受損、內皮功能障礙和血腦屏障破壞，出現血管源性水腫。由于椎基底動脈系統的血管交感神經分布較少，張力較低，動脈血壓的突然升高可能容易破壞其灌注區壓力的自動調節，其供血的腦實質更易出現損傷。在HSP 中，免疫球蛋白A 和補體成分3 的復合物沉積在小動脈、小靜脈和毛細血管的壁上。活動性血管炎時血管壁脆性增加、血栓形成、抗磷脂抗體合成等可能導致出血和血栓并發癥。血管壁的炎癥改變很可能伴隨著自動調節功能障礙導致血壓升高。PRES 患者在大多數情況下存在高灌注，但也有研究表明可出現血管收縮伴低灌注。有些病例在發病時血壓正常或僅有輕度升高，由于細胞毒性水腫，會發生PRES。Park 等假設認為白細胞介素-6 和內皮生長因子也在HSP 中發揮作用，這為尋找一種新的治療方法提供了思路。現有的文獻報道HSP 患兒合并PRES 時，大部分存在高血壓，血壓正常的患兒可能由于疾病活動期血管炎本身、激素或細胞毒藥物亦可導致血管內皮功能障礙，使血管壁的通透性增加，進而導致腦水腫。本報告中，2 例患兒發病時存在高血壓，考慮PRES 的發生主要與腦過度灌注有關，且均存在反復出現的皮疹及較頑固的腹痛，白細胞介素-6 升高，推測此2 例患兒發病可能是腦過度灌注、免疫抑制劑使用及全身血管炎導致腦內毛細血管內皮細胞受損等因素綜合作用的結果。

PRES 一般為急性或亞急性起病，臨床表現主要為頭痛、驚厥發作、視覺障礙、意識狀態突然改變和局灶性神經系統異常表現等。本研究中的2 例患兒均有驚厥發作，其中1 例伴頭痛、視力障礙、意識不清，與既往文獻報道基本一致。HSP 患兒出現神經精神癥狀，需警惕PRES。Funken 等報道了1 例以癲癇持續狀態為首發臨床表現，最終確診HSP 的病例。若合并有嚴重腹痛、無相關病史的年輕患者，實驗室檢查和超聲檢查無特異性改變時應考慮伴有血管受累的炎癥性疾病。

MRI 是PRES 的首選檢查，特別是彌散加權，是診斷的關鍵。典型的PRES 在MRI 表現為病變區域血管源性水腫，T1 加權呈等或低信號，T2 加權與FLAIR呈高信號，DWI 呈等或者低信號，多為雙側頂枕葉白質對稱性改變，部分患者灰質亦可受累。本報告中2例患兒的頭顱MRI 檢查表現為雙側頂枕葉多發斑片狀異常信號影，表現為長T1 長T2 信號，FLAIR 呈高信號，DWI 呈等信號，且頭顱MRI 病變均在發病1 個月左右恢復正常，符合PRES 影像學病變特點。

HSP 并發PRES 目前并沒有特效的治療辦法。治療的關鍵是早期識別，清除可疑誘發因素，給予及時有效的對癥支持治療。本報告中2 例患兒發病前使用中大劑量糖皮質激素和嗎替麥考酚酯治療原發疾病，考慮這兩種藥極有可能是PRES 的誘發因素，遂立即停用免疫抑制劑，但同時2 例患者均存在反復的皮疹及腹痛，為控制血管炎強烈的活動，激素未減量，并加用大劑量丙種球蛋白加強抗炎及免疫調節。目前關于類固醇激素在PRES 治療中的應用還存在爭議，也不能排除其在升高血壓中可能起的作用，所以丙種球蛋白沖擊療法可能為控制HSP 血管炎高度活動時的有效措施。國外也有應用血漿置換、激素聯合秋水仙堿治療PRES 的案例。其他治療包括止痙、調控血壓、降低顱內壓、糾正電解質紊亂，需要強調的是抗癲癇治療用于與PRES 相關的癲癇發作的緊急治療，不需要長期預防性用藥。

綜上所述，HSP 患兒出現神經系統癥狀（如癲癇發作、視覺異常和精神狀態改變）時，應考慮PRES 的可能性。立即進行包括FLAIR 和DWI 在內的MRI 檢查，給予及時和適當的治療。HSP 并發PRES 預后通常較好，積極控制血壓和全身炎癥反應有助于防止神經系統并發癥的發生。