我國抗腫瘤新藥臨床研究步入新賽道——差異性競爭格局正加速形成

文圖/《中國當代醫藥》主筆 潘 鋒

癌癥是嚴重威脅人民群眾健康的一大類疾病。國家癌癥中心最新發布的全國癌癥統計數據（2016年登記資料）顯示，2016年中國新發癌癥病例約406.4 萬例，新發癌癥死亡病例241.35 萬例，肺癌、乳腺癌等是我國居民最常見的高發腫瘤。

當前，中國醫藥創新正面臨著國際形勢巨大變化、藥品審評標準提高以及資本市場動蕩等新形勢，中國醫藥創新促進會抗腫瘤藥物臨床研究專業委員會攜手30 多位我國腫瘤專業領域專家撰寫的《2020年度中國抗腫瘤新藥臨床研究評述》（簡稱“年度評述”），對當前新藥研發的潛力靶點從靶點機制、國內研發現狀兩個方面進行了全面梳理，并給出了中肯的學術簡評，其中包括了16 個近兩年全球范圍內首次進入臨床試驗的“First in class”靶點，以及19 個近兩年中國開始追逐海外腳步展開臨床探索的“Fast follow”靶點。年度評述旨在引導臨床和企業研發人員對能夠填補臨床空白的創新領域給予關注，從而優化新藥研發資源配置，提升我國腫瘤藥物研發水平，更好地滿足患者需求；同時，推動研發機構和投資人合理研發與投入，對熱門領域避免過度投入而導致出現“高水平重復”現象，從而推動中國醫藥創新產業的可持續發展。

扎堆研發EGFR 創新藥

韓寶惠教授做學術報告

表皮生長因子受體（EGFR）是一種跨膜糖蛋白，為酪氨酸蛋白激酶ErbB 受體家族成員，該家族還包括HER2/neu、HER3 和HER4。EGFR 家族成員通過特定的驅動突變或基因擴增參與多種惡性腫瘤的發生和發展，特別是非小細胞肺癌（NSCLC）、膠質母細胞瘤、結直腸癌、乳腺癌和卵巢腫瘤。目前抗EGFR 藥物主要包括小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和抗EGFR的單克隆抗體（mAb）。

年度評述披露，目前國內EGFR TKI 在研的臨床研究超150 項，可謂是遍地開花，其中Ⅲ期臨床研究有30 余項，生物藥等效性研究約15 項，國際多中心臨床研究超過15 項。吉非替尼（Gefitinib）是首個上市的一代EGFR TKI，2005年2月獲批在中國上市，開啟了肺癌靶向治療的新時代。現今在中國進行中的吉非替尼仿制藥臨床研究有6 項。首個獲得FDA 批準的二代EGFR 抑制劑阿法替尼（Afatinib），于2017年2月在中國獲批上市，為晚期EGFR突變肺癌患者提供了新的治療選擇，目前阿法替尼及其仿制藥約7 項臨床研究在進行中。第二個二代EGFR TKI 達可替尼（Dacomitinib）于2019年5月獲批準在中國上市，目前在中國有1 項達可替尼及仿制藥的臨床研究在進行中。在研的國產藥邁華替尼和蘇特替尼2 個二代EGFR TKI，也分別有8 項及4 項不同階段的臨床研究在進行中。

對于抗腫瘤藥物來說，防止耐藥是個永恒的話題。隨著肺癌靶向治療取得新的進展和EGFR TKI在臨床上的廣泛應用，耐藥問題日益突出。其中，EGFR-T790M 獲得性突變見于約60%一代與二代EGFR TKI 耐藥患者。三代EGFR TKI 對EGFR T790M 突變腫瘤有效，奧希替尼是全球第一個三代EGFR TKI，阿美替尼和伏美替尼屬于國產的第三代EGFR TKI，均為奧希替尼骨架基礎上進行結構修飾而獲得的藥物，目前阿美替尼有超過10 項、伏美替尼有約6 項臨床研究正在進行中。此外，國產第三代EGFR TKI 藥物艾維替尼和貝福替尼也已在申請上市中，艾力替尼等均有不同階段的臨床研究在進行中。但第三代EGFR TKI同樣不能避免耐藥，可能克服第三代耐藥后突變的第四代EGFR TKI 藥物均已開始在中國進行Ⅰ期臨床研究的探索，期待其結果。另外，中國目前還有超過10 款除靶向EGFR 外的多靶點激酶抑制劑，也處在不同階段的臨床研發中。

上海交通大學附屬胸科醫院韓寶惠教授認為，近年來，抗腫瘤藥物研發取得了長足進展，在NSCLC 的賽道上EGFR TKI 一直是各大藥企關注的熱門領域，而EGFR TKI 在經過三代的進步更替，特別是第三代EGFR TKI 在臨床上的成功吸引了中國諸多藥企的加入，他們對EGFR TKI 創新藥進行了全面布局，已經呈現出扎堆研發、扎堆上市的白熱化現象。

年度評述披露，全球范圍內現已批準上市4 款EGFR 單抗，目前中國進行中的EGFR 單抗臨床研究超過30 項，其中西妥昔單抗的臨床研究超過10 項，尼妥珠單抗有6 項臨床研究。另外，神州細胞工程有限公司的SCT 200 及強生公司的埃萬妥單抗、帕尼單抗及安美木單抗等近10 款EGFR 單克隆抗體，均有不同階段的臨床研究在進行中。

新型抗體藥物形式尤其是雙抗與ADC 成為新一代EGFR 靶向藥物研發的重要工具，因此，一些針對多條途徑的雙抗藥物EGFR/HER3、EGFR/cMET 雙抗陸續走到前臺。2021年5月，FDA 批準EGFR/cMET 雙抗Amivantamab 上市，用于治療EGFR 外顯子20 插入突變的NSCLC，目前在中國有4 項國際多中心臨床研究正在進行，其中有3 項Ⅲ期研究為評價聯合化療治療晚期不可切除肺癌的安全性及有效性研究。另外還有一款百利天恒的SI-B001（EGFR/HER3 雙抗）正在進行7 項臨床研究。在EGFR ADC 研發方面中國多家生物技術公司均有布局，但當前僅樂普生物的MRG003 進入臨床研究階段。

韓寶惠教授指出，隨著中國第一款獲批上市的抗EGFR 單抗藥物西妥昔單抗的專利保護到期，越來越多的國產抗EGFR 單抗藥物將在未來獲批上市，臨床研究已經超過30 項，同質化競爭嚴重。針對EGFR 的雙功能單抗和ADC 的開發是個創造性的突破，是成熟靶點的新機會，也是患者的新希望，但目前進入臨床研究的仍不多且多處于早期研發階段，需要進一步探索。

多家藥企深耕KRAS 領域

RAS（rat sarcoma）基因是最早被發現的一種重要的致癌基因，其突變存在于約30%的人類腫瘤中，是人類腫瘤最常見的致癌基因突變。在RAS 家族中，KRAS（kirsten rat sarcoma viral oncogene）是RAS的三個亞型之一，且相比于其他兩種RAS 亞型更易出現突變，在實體瘤中尤為常見。長期以來，KRAS一直是精準治療努力攻克的靶點，包括靶向KRAS 蛋白本身、或其翻譯后修飾、膜定位、蛋白質-蛋白質相互作用及RAS 下游信號通路。

北京大學腫瘤醫院張小田教授介紹，從1982年KRAS 被確定為是人類腫瘤的致癌基因，到2021年有新藥上市，經過近40年才成功開發出了針對該基因的分子靶向藥物。KRAS 基因具備三個重要的特質：一是在腫瘤中突變比例高，針對性抑制受益患者多；二是攜帶KRAS 突變的腫瘤細胞生長強烈依賴這個基因，一旦被抑制腫瘤細胞就會停止生長或者死亡；三是正常細胞無KRAS 突變也不依賴這該基因，因此理論上靶向KRAS 的藥物選擇性高，毒副作用較小。從KRAS 突變被發現開始，各國科學家就一直在嘗試各種各樣的辦法來抑制KRAS 的功能，無數科學家和藥企前仆后繼做出了許多努力，但由于復雜的生物學原因，導致接連失敗，大量資金和時間付之東流。直到2013年，美國科學家Kevan Shokat 找到了一種新的抑制KRAS 突變的方法并在《自然》雜志上發表，才為開發KRAS 靶向藥物帶來了全新的思路。2021年上市的索托拉西布就是由此而優化出來的新藥，此后的MRTX849、ARS-3248 等藥物都是借鑒了類似的思路和方法，KRAS抑制劑的研發也因此取得了顯著的進展。

年度評述披露，索托拉西布（AMG510，Sotorasib）是目前全球范圍內首個也是唯一一個獲批的高選擇性、不可逆轉的KRASG12C 突變抑制劑，用于治療攜帶KRAS-G12C 突變且一線治療失敗的晚期非小細胞肺癌患者。目前，有9 家藥企的KRAS- G12C抑制劑在中國獲批開展臨床研究，這些企業的KRAS 抑制劑有20 多項臨床研究在進行中，其中3 項為Ⅲ期臨床研究，其他均處于Ⅰ期或Ⅱ期階段，這些探索主要集中在KRAS-G12C 突變的非小細胞肺癌和結直腸癌，也有在其他的晚期實體瘤患者中安全性、耐受性、藥代動力學特征及初步抗腫瘤活性的Ⅰ期劑量遞增和劑量擴展研究。

張小田教授評述道，繼索托拉西布打破KRAS 突變無藥可醫的局面后，國內多家制藥企業深耕于KRAS-G12C 領域，臨床前研究不斷精進，臨床研究也正在加速開展，多種KRAS -G12C 抑制劑將打開新的腫瘤治療市場，為更多KRAS 突變腫瘤患者提供新的用藥選擇。但有關新藥布局較為擁擠，在為目前KRAS-G12C 腫瘤的治療帶來機遇的同時需要謹慎評估市場風險。由于不同瘤種中KRAS 突變亞型分布頻率差異較大，開發靶向其他KRAS 突變亞型藥物也是臨床的迫切需求，而G12D 抑制劑有望成為下一個突破點。

HER 2 靶向藥面臨著開發過熱局面

原癌基因人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2），即C-erbB-2 基因，定位于染色體17q12-21.32 上。HER2 的變異形式包括過表達、突變及擴增，HER2 過表達的發生率在乳腺癌中比例最高，在胃癌、結腸癌中陽性率依次降低。目前，獲得國內外藥監部門批準的針對HER2 的靶向藥主要有3 大類：第一類是小分子酪氨酸激酶抑制劑，第二類是大分子單克隆抗體，第三類是抗體藥物偶聯物，這些靶向藥的主要適應證為HER2 陽性的乳腺癌和胃癌。抗HER2 突變的其他藥物及適應證的臨床研究也在進行之中。

年度評述披露，目前中國正在申請或進行中的針對HER2 靶點的酪氨酸蛋白激酶抑制劑（TKI）臨床研究近50 項，其中已進入Ⅲ期的研究有10 余項，包括吡咯替尼、拉帕替尼（GW572016）單藥或聯合治療HER2 陽性轉移性乳腺癌的臨床研究等。在中國進行的抗HER2 TKI 的國際多中心臨床研究共8 項；此外，泛HER2 抑制劑Epertinib、JRF-103 等藥物在HER2陽性的胃癌中的探索，也已經進入了Ⅱ期臨床研究階段。

吉林省腫瘤醫院程穎教授指出，HER2 是多種實體瘤重要的細胞增殖驅動基因，目前抗HER2 TKI 在早期乳腺癌新輔助及乳腺癌腦轉移患者中的應用仍在探索，在胃癌中的療效也在研究過程中。同時，常用的大分子單抗與小分子TKI 的聯合使用，有可能為患者帶來新的治療選擇。

目前中國正在申報或進行中的抗HER2 單抗臨床研究超過50 項。如帕妥珠單抗注射液Ⅰ期臨床研究已經完成；帕妥珠單抗單藥/聯合其他抗癌治療的開放、Ⅲ期臨床研究正在進行中，在中國進行的抗HER2 單抗的國際多中心臨床研究共4 項。2020年8月，復宏漢霖的曲妥珠單抗生物類似藥（HLX02）獲批上市，用于治療HER2 陽性早期或轉移性乳腺癌，以及未經治療的HER2 陽性轉移性胃癌或胃/食管交界處腺癌。三生國健（三生制藥）研發的伊尼妥單抗已于2020年6月獲得國家藥品監督管理局批準上市，用于治療HER2 陽性轉移性乳腺癌。此外，我國還有6 個正在申請或已進入臨床研發階段的HER2 雙特異性抗體處于臨床Ⅰ期研究階段。

程穎教授認為，HER2 大分子單抗如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗等是已被證實了其抗腫瘤效能的經典產品，但是目前國際上研發熱點已轉移到ADC 或特異性雙抗方面。曲妥珠單抗+帕博利珠單抗+XELOX 化療，于2021年得到FDA 批準用于HER2 陽性胃癌的一線治療。當前，抗HER2 單抗在胃癌的一線治療中競爭更加激烈，再鼎醫藥已于今年初終止了其Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，未來的抗HER2 單抗已趨于成熟，應挖掘新機制藥物或聯合治療策略。

年度評述披露，目前，全球已經有3 款HER2 ADC 藥物獲批上市，其中一款是榮昌制藥的國產維迪西妥單抗（RC48），其適應證包括HER2 陽性乳腺癌和/或HER2陽性胃或胃食管交界癌。近期在中國進行的HER2 靶向ADC 的國際多中心臨床研究是，Trastuzumab Deruxtecan 治療在接受內分泌治療轉移性疾病后出現疾病進展的HER2 低表達、激素受體陽性的乳腺癌的Ⅲ期臨床研究。從中國的在研管線看，布局研發HER2 靶點大分子藥物的藥企已經超過20 家，其中超過10 款為ADC 藥物。

程穎教授評述道，抗HER2 的ADC 以抗體作為載體，通過偶聯劑與細胞毒性藥物連接，利用抗體特異性地識別靶細胞，投遞細胞毒藥物靶向抑殺，從而發揮強效抗腫瘤作用。ADC 藥物的作用機制是當抗體與腫瘤靶點結合后，ADC進入腫瘤細胞，在細胞內裂解釋放效應分子，引起腫瘤細胞的死亡或凋亡。維迪西妥研究結果顯示其對HER2 弱陽性的患者也有效，因此這類藥物適應的人群范圍較抗HER2 單抗更為廣泛。目前已有超過10 項臨床研究在進行之中，面臨著開發過熱的局面。

聯合治療是最具前景的研發策略

腫瘤細胞表面表達PD-1 的配體，即PD-L1（B7-H1/CD274）或PD-L2（B7-DC/CD273），該配體與PD-1 結合后可抑制T 細胞的活化并誘導其凋亡，是腫瘤細胞逃避免疫攻擊的重要途徑之一。PD-1/PD-L1 除抑制效應T 細胞的功能外，還可誘導Tregs 的免疫抑制功能。目前全球共有超過10個PD-1/PD-L1 單抗藥物獲批上市，適應證覆蓋了非小細胞肺癌、肝癌和食管鱗癌等高發腫瘤。

年度評述披露，免疫檢查點抑制劑是當前抗腫瘤藥物研發中賽道最擁擠的產品，全球有超過4000 個PD-1/PD-L1 單抗臨床研究在研。目前，國內已有近50 家企業布局免疫檢查點抑制劑的賽道，有超過70 個PD-1/PD-L1 相關品種在中國處于研發/獲批階段。目前開展的PD-1/PD-L1 單抗相關Ⅲ期研究超過50 項，其中聯合用藥項目占據在研項目的70%以上。常見的聯合治療策略包括：PD-1/PD-L1 單抗與化療、靶向治療、免疫治療、局部治療等的聯合。除已獲批的PD-1/PD-L1 抑制劑外，中國在研PD-1/PD-L1 單抗超過20 款，其開發的適應證主要集中于非小細胞肺癌、淋巴瘤、鼻咽癌、膀胱癌、肝癌、宮頸癌、食管癌、頭頸癌、胃癌等常見瘤種。

中國醫學科學院腫瘤醫院王潔教授分析說，2014年納武利尤單抗和帕博利珠單抗最早獲得FDA 批準上市，用于治療晚期黑色素瘤，此后在非小細胞肺癌、腎細胞癌、尿路上皮癌及霍奇金淋巴瘤等多種腫瘤治療上，臨床均觀察到了PD-1/PD-L1 單抗的療效。目前中國已上市的PD-1/PD-L1 單抗已覆蓋了肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、鼻咽癌等中國主要高發癌種及其他癌腫。近期研究發現，基于PD-1/PD-L1 的聯合治療遠近期療效優于單藥，因此，探索以PD-1/PD-L1 單抗為基礎的多種聯合治療模式是最具前景的研發策略之一。目前，國內已有近50 款在研的PD-1/PD-L1 單抗及其大量臨床研究正在進行中，同質化競爭非常嚴重。

PARP抑制劑促進腫瘤細胞凋亡

聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（polyADP-ribosepolymerase，PARP）定位在細胞核內，是負責修復DNA 斷裂單鏈、保持染色體完整的關鍵酶。同時，PARP 是胱天蛋白酶3（caspase3）的主要剪切底物，在細胞凋亡中發揮著重要作用。PRAP 的酶活性對細胞穩定和存活至關重要，PARP 失活會導致DNA 斷裂增多，加速細胞不穩定。因此，PARP 抑制劑通過抑制腫瘤細胞DNA 損傷修復，使DNA 復制停滯，促進腫瘤細胞凋亡。PARP抑制劑多與細胞殺傷性療法如放療、化療聯合使用，通過削弱腫瘤細胞的DNA 損傷修復能力以增強抗腫瘤作用。此外，PARP 抑制劑還可單藥用于治療攜帶BRCA 突變的惡性腫瘤如卵巢癌、乳腺癌，通過“協同致死”作用實現腫瘤殺傷。目前研究最廣泛的是PARP1、PARP2、PARP3 及其抑制劑。

年度評述披露，目前，中國進入Ⅲ期臨床研究的PARP 抑制劑為上海英派藥業的 Senaparib（IMP4297），擬用于治療乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、原發性腹膜癌等。還有5 個國內PARP 抑制劑處于Ⅰ期臨床研究，這些PARP 抑制劑的適應證探索主要集中在卵巢癌、乳腺癌、神經膠質瘤和結腸癌等惡性腫瘤。

中山大學附屬腫瘤醫院張力教授評述認為，PARP 抑制劑通過抑制腫瘤細胞DNA 損傷修復、促進腫瘤細胞凋亡，從而增強放療及烷化劑和鉑類藥物化療的療效。在BRCA 突變的患者中腫瘤細胞的同源重組修復功能已經缺失，PARP 抑制劑再通過抑制DNA 損傷修復，中斷復制，則可以通過協同作用殺死腫瘤細胞。因此，PARP抑制劑可單藥用于BRCA 突變的惡性腫瘤患者，但PARP 抑制劑與其他基因變異是否存在協同致死作用有待進一步探索。目前國內已有4 款獲批上市的藥物，并有超過8 款的PARP 抑制劑正處于開發和申報臨床階段，競爭異常激烈。CDK4/6 抑制劑是熱門靶點藥物

正常細胞的增殖過程受到一系列細胞周期蛋白（cyclin）和細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinases，CDK）的嚴密調控。腫瘤細胞一大特征是細胞周期調控紊亂，導致細胞生長不受控制，CDK 在細胞周期的啟動和各個時期的轉換調節中都發揮了重要作用。CDK4/6 是Ras/MAPK、ER 和PI3K/mTOR 等多條促生長信號通路的共同下游靶點，CDK4/6 抑制劑通過選擇性抑制CDK4/6，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。

年度評述披露，針對ER 陽性乳腺癌，CDK4/6 抑制劑是目前最受關注的靶向治療藥物之一，國內已經有眾多藥企布局CDK4/6 抑制劑研發。在中國申請及進行中的CDK4/6 抑制劑國際多中心臨床研究共9 項，已經全部進入Ⅲ期，包括一項評估曲拉西利或安慰劑在一線或二線接受吉西他濱和卡鉑化療的不可切除的局部晚期，或轉移性三陰性乳腺癌患者中療效的Ⅲ期、隨機、雙盲研究（PRESERVE 2）等。目前我國正在進行的CDK4/6 抑制劑臨床研究有60 多項，其中進入Ⅲ期的就有12 項，包括吡羅西尼片（XZP-3287）或安慰劑聯合來曲唑/阿那曲唑治療HR 陽性、HER2 陰性晚期乳腺癌的多中心、隨機、對照、雙盲臨床研究等。此外，還有35 項Ⅰ期臨床研究，多家國內藥企參與其中。2021年12月31日，恒瑞醫藥的達爾西利獲得NMPA 批準正式上市，用于聯合氟維司群用于HR 陽性、HER2 陰性的經內分泌治療后進展的復發或轉移性乳腺癌的治療，作為中國首個自主原研的CDK4/6 抑制劑，達爾西利的上市將有力推動CDK4/6抑制劑應用的可及性。

中國科學院大學附屬腫瘤醫院宋正波教授指出，CDK4/6 抑制劑是腫瘤治療領域的熱門靶點藥物。CDK4/6 抑制劑研發已取得了極大的進展，對于ER 陽性乳腺癌患者，一線內分泌治療可給部分患者帶來較好的臨床預后且毒副作用較小，但在聯合CDK4/6 抑制劑提高療效的同時也增加了毒性和治療成本，因此需要權衡利弊。目前，預測CDK4/6 抑制劑受益患者的主要生物標志物為ER，尋找潛在的生物標志物將有助于實現個體化精準治療。另外，CDK4/6 突變與CDK4/6 抑制劑的療效與耐藥的關系有待進一步研究。近年來，我國CDK4/6 抑制劑生物等效性研究陸續開展，已經有多項臨床研究正在進行。同時，CDK4/6 抑制劑的開發周期已經有10 多年之久，較其他亞型抑制劑的開發時限要長許多，多款CDK4/6 抑制劑的上市極大地夯實了該靶點藥物的基礎，初步解決了大部分的臨床需求。在即將迎來國產新藥推廣上市的同時，如何解決同靶點藥物的差異性競爭將更加值得關注。（封面圖為吉林省腫瘤醫院程穎教授）