多重抗神經元抗體陽性的自身免疫性腦炎2例

謝國民 陳潔

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis,AE）是一類非感染性且與中樞神經系統細胞內和胞膜上特異性抗體密切相關的自身免疫性疾病，可發生于任何年齡段，呈急性或亞急性起病，以癲癇發作、認知障礙及精神癥狀為主要臨床表現。近年來，AE成為神經免疫學方向關注的熱點問題[1]。越來越多的AE患者因抗神經元抗體譜系的擴展被確診。AE的臨床表現復雜，導致臨床診療難度增加，需引起臨床重視，尤其是多重抗神經元抗體陽性的AE。本文報告2例如下。

例1男，15歲。因“發熱15 d，意識模糊、四肢抽動10 d”于2020年10月9日收治于寧波市醫療中心李惠利醫院?；純?5 d前突發高熱，體溫39.8℃，伴咽痛，10 d前出現意識模糊，煩躁不安，有打人傾向，偶發四肢抽動，急送至當地精神病院，診斷為“精神異常”收治入院，給予奧氮平片（商品名：再普樂，美國禮來公司，批號：H20020004）等抗精神病藥物治療，但上述癥狀加重，遂轉至我院進一步診治。入院體檢：體溫38℃，意識模糊，體檢欠合作，腦神經檢查陰性，四肢抽搐、肌張力增高，雙上肢肌力5級，雙側巴氏征可疑陽性。實驗室檢查：血WBC 13.1×109/L，中性粒細胞79.6%，淋巴細胞12.0%，肌酸激酶（creatine kinase,CK）3 277 U/L。入院第2天首次腰椎穿刺壓力為250 mm H2O，治療18 d后復查為155 mmH2O，腦脊液常規生化檢查未見異常，自身免疫抗體：抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）抗體、抗代謝型谷氨酸受體5（metabotropic glutamate receptor5,mGluR5）抗體檢測2次均陽性。顱腦MR平掃+增強檢查未見異常。24 h視頻腦電圖檢查提示腦電波高度異常，廣泛δ波、δ刷，符合AE腦電圖表現，α節律出現（圖1）。胸部CT檢查提示兩肺炎癥及慢性炎性纖維灶（兩肺下葉為主）。臨床診斷：AE。入院后考慮難治性癲癇持續狀態，隨即轉入ICU，在動態腦電圖監測下根據癲癇放電情況適時調整多種抗癲癇、鎮靜藥物種類及劑量，經靜脈注射人免疫球蛋白（商品名：人免疫球蛋白pH4，貴州泰邦生物制品有限公司，批號：S20023034）、甲潑尼龍琥珀酸鈉（商品名：甲強龍，比利時輝瑞制藥公司，批號：H20170199）行免疫沖擊治療后發熱好轉。其中靜脈注射人免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1共2個療程（5 d為1個療程，間隔1個月）。入院第7天因四肢抽搐控制不佳給予利妥昔單抗（商品名：美羅華，瑞士Roche公司 Pharma AG，批號：S20170002）靜脈注射治療，600 mg/d，每周1次，共2個療程。經上述免疫治療及對癥支持治療后患者意識轉清，抽搐停止，能言語，逐漸能翻身、坐起到站立。入院1個月患者再次出現發熱，體溫39.5℃，并出現全身斑丘疹、口唇黏膜腫脹破潰，考慮免疫功能低下合并真菌感染，給予卡柏芬凈（商品名：科賽斯，德國 Merck Sharp&Dohme Ltd，批號：H20171218）等抗真菌治療。2020年11月28日上述癥狀均好轉出院。

圖1 例1患者24 h視頻腦電圖檢查提示腦電波高度異常，廣泛δ波、δ刷（實線線段），α節律出現（虛線線段）

例2男，69歲。因“腹脹伴便秘9 d”于2020年6月10日收住入院。入院體檢：神志清，腹部膨隆，觸診柔軟，無壓痛反跳痛，未及包塊。全腹部CT平掃見肝及右腎低密度影，囊腫可能。腸腔積氣伴大量內容物。入院診斷為慢性不全性腸梗阻。入院后完善相關檢查，測血鈉116.7mmol/L、血糖2.5 mmol/L，均提示危急值，予糾正血糖、水電解質紊亂，護胃，腸外營養，胃腸減壓等治療。入院第15天全身麻醉下行腹腔鏡全結腸切除術+回腸造瘺術，術中診斷：（1）慢性不全性腸梗阻；（2）全結腸冗長癥。入院第25天血生化檢查提示有較嚴重的低鈉血癥、低血糖、低蛋白血癥，予以補鈉、補糖、補白蛋白等對癥支持治療后好轉。同時患者出現發作性意識模糊、肢體抽搐、精神異常、四肢麻木、下肢無力等，考慮癲癇，給予常規抗癲癇藥物治療但效果差。進一步頭顱MR平掃提示雙側側腦室旁及額頂葉腦白質多發缺血灶。腦電圖示中度廣泛腦功能異常。入院第31天肌電圖檢查提示雙側下肢腓總神經運動傳導波幅降低。入院第35天腦脊液檢查顯示抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋 白 1（leucine-rich glioma inactivated protein 1,LGI1）抗體 IgG陽性 1∶10，抗接觸 蛋 白 2（contactin-associated protein 2,CASPR2）抗體 IgG 陽性 1∶100。診斷為AE、莫旺綜合征。予靜脈注射人免疫球蛋白與甲潑尼龍琥珀酸鈉（批號等資料均與例1相同）等治療后癲癇及精神癥狀緩解，下肢無力好轉，于2020年8月28日出院。

討論AE是一種涉及中樞神經系統的免疫介導性疾病。其臨床表現復雜多樣，呈急性或亞急性起病，從相對輕微或隱匿性的認知功能損害發展為較復雜的伴有難治性癲癇發作的腦病[2]。

AE相關抗體根據其所針對的抗原成分不同基本上可分為兩大類：一類為抗神經元表面受體的自身抗體，包括抗NMDAR抗體、抗LGI1抗體、抗CASPR2抗體、抗mGluR5抗體等，其中以抗NMDAR抗體最為常見；另一類為抗神經元內抗原的抗體，包括經典的副腫瘤神經綜合征抗體，如抗Hu、Yo、Ri抗體等[3]。不同的抗體類型其臨床特點有所差異，可單獨或同時存在，當多重自身抗體存在時，臨床表現將更復雜，導致臨床綜合征變異或疊加。

本文2例患者中，例1為少年男性，急性起病，以發熱、意識模糊、精神障礙、四肢抽動為主要臨床表現。腦脊液檢測抗NMDAR抗體、mGluR5抗體陽性，較單一抗NMDAR抗體陽性相比，臨床癥狀更嚴重，表現為難治性癲癇持續狀態[4]，在動態腦電圖監測下調整多種抗癲癇及鎮靜藥物，結合免疫治療后好轉。例2為老年男性，以腹脹、便秘起病，慢性不全性腸梗阻術后出現發作性意識模糊、肢體抽搐、精神異常、肢體麻木無力、頑固性低鈉血癥等。腦脊液檢查發現抗LGI1抗體、抗CASPR2抗體陽性。腦電圖及肌電圖均有異常，提示同時累及中樞神經和周圍神經系統。該患者除了表現為AE的幾大主征外，同時表現為抗LGI1抗體陽性腦炎特征性的低鈉血癥，以及抗CASPR2抗體陽性所特有的肌肉抽搐、精神異常等。LGI1與CASPR2均屬于電壓門控鉀離子通道相關蛋白，LGI1主要分布于中樞神經系統，CASPR2主要分布于周圍神經，患者中樞神經系統與周圍神經系統同時受累，即表現為莫旺綜合征[5]。

表現為難治性癲癇持續狀態的例1患者，給予多種抗癲癇藥物及鎮靜藥物控制不佳，故于動態腦電圖監測下釋放藥物，有效控制了癲癇，避免造成永久性腦損害，為患者的良好預后奠定了基礎，值得臨床推廣應用。2例患者均給予靜脈注射人免疫球蛋白與激素沖擊治療，其中例2患者癲癇及精神癥狀緩解明顯，例1患兒加用利妥昔單抗治療后癥狀改善，但同時也出現免疫功能低下伴真菌感染，經抗真菌治療后得以控制。

多重抗神經元抗體陽性的AE目前與單一抗體陽性的AE患者治療方法一致，均以丙種球蛋白、糖皮質激素和血漿置換為一線治療，可酌情加用免疫抑制劑、利妥昔單抗等，并結合患者實際情況，合并腫瘤時選擇手術切除或者放化療[6]，以期改善預后及降低復發率[7]。