十味龍膽花膠囊聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床療效

孫智娜李城 雷思彭菲何秀琴吳尚潔

（1.青海紅十字會(huì)醫(yī)院，青海 西寧810000； 2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙410011； 3.南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙410004； 4.湖南省循證醫(yī)學(xué)中心，湖南 長(zhǎng)沙410011）

慢性阻塞性肺疾病是一種持續(xù)性氣流受限的氣道疾病，具有高發(fā)病率、高死亡率的特點(diǎn)［1］，其急性加重期是病情進(jìn)展后出現(xiàn)的氣道炎癥加重和氣道阻塞。研究表明，誘發(fā)慢性阻塞性肺疾病急性加重期的最重要因素是病毒、細(xì)菌、非典型病原體導(dǎo)致的感染，以病毒、細(xì)菌的混合感染最常見(jiàn)。目前，西醫(yī)治療慢性阻塞性肺疾病中有一定作用，但其不良反應(yīng)限制了相關(guān)藥物的長(zhǎng)期使用；我國(guó)民族醫(yī)藥在慢性肺疾病治療中積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，其中藏藥對(duì)慢性缺氧性肺疾病有經(jīng)典治療藥方，但因缺乏現(xiàn)代科學(xué)研究而未能得到推廣。

課題組前期發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典藏藥十味龍膽花制劑可緩解慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者臨床癥狀，考慮與其抗炎機(jī)制有關(guān)；本研究考察十味龍膽花膠囊聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)患者氣道炎癥、免疫調(diào)節(jié)、生活質(zhì)量的影響，以期為其他經(jīng)典藏藥的臨床應(yīng)用推廣提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年1 月至2019 年1 月收治于青海紅十字醫(yī)院的130 例慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組65例，2 組男性105例，女性25例，平均年齡（70.32±9.40）歲，其他一般資料見(jiàn)表1，可知差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（臨床試驗(yàn)評(píng)審編號(hào)72號(hào)），并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（ChiCTR-TRC-16003142）。

表1 2 組一般資料比較（， n＝65）

表1 2 組一般資料比較（， n＝65）

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合《全球慢性阻塞性肺疾病診斷和治療指南》（GOLD）［2］相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；（2）患者對(duì)研究目的和流程有充分的了解，并簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡＞85 歲或＜50 歲；（2）血?dú)夥治鲲@示存在呼吸衰竭；（3）合并嚴(yán)重原發(fā)疾病（心臟、肝臟、腎臟、血液疾病）或免疫功能受損（包括自身免疫性疾病、癌癥）；（4）入組前2 個(gè)月發(fā)生呼吸道感染；（5）入組前48 h 時(shí)內(nèi)使用中藥；（6）對(duì)十味龍膽花顆粒組方藥材所含成分過(guò)敏。

1.4 治療手段 對(duì)照組采用常規(guī)治療，包括沙美特羅／替卡松吸入劑（法國(guó)Glaxo Wellcome Production 公司，批號(hào)H20150325，劑量50 μg／500 μg），每次1吸，每天2 次；氨溴索片（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，批號(hào)H20030360，30 mg／片），每次30 mg，每天3 次；哌拉西林舒巴坦（華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)H20040292，2.0 g／0.5 g），每次4.5 g，每8 h 1次，以及抗感染、低氧療法。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用十味龍膽花膠囊（西藏醫(yī)藥制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 Z20010046，批號(hào)111010，0.4 g），每次3粒，每天3 次。2 組均連續(xù)治療28 d。

1.5 指標(biāo)檢測(cè)

1.5.1 圣喬治呼吸問(wèn)卷（SGRQ）評(píng)分 包括呼吸道癥狀、活動(dòng)能力、疾病對(duì)日常活動(dòng)的影響，共50 個(gè)問(wèn)題，分?jǐn)?shù)越高，生活質(zhì)量越差。

1.5.2 肺功能指標(biāo) 檢測(cè)第1 秒用力呼氣容積占比（FEV1%）、第1 秒用力呼氣容積／用力肺活量（FEV1／FVC），在醫(yī)院呼吸內(nèi)科肺功能室中進(jìn)行。

1.5.3 6 min 步行實(shí)驗(yàn)（6MWT）6MWT 是測(cè)定患者6 min 內(nèi)在平坦、硬地上快速步行的距離，在醫(yī)院呼吸內(nèi)科病房中進(jìn)行。

1.5.4 血清IL-17、MCP-1、CyPA 水平 于患者開(kāi)始住院（急性加重期）和出院時(shí)（恢復(fù)期）采集空腹靜脈血各10 mL，置于EDTA 管中，4 ℃、3 000 r／min 離心15 min，分離血清，置于-80 ℃冰箱中保存，采用ELISA 法檢測(cè)白介素-17（IL-17）（貨號(hào)EK0430）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）（貨號(hào)EK0441）、親環(huán)素A（CyPA）（貨號(hào)EK0459）水平，相關(guān)試劑盒均購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS 19.0 軟件進(jìn)行處理，數(shù)據(jù)以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SGRQ 評(píng)分 治療后，觀察組SGRQ 評(píng)分降低（P＜0.05），也比對(duì)照組更明顯（除了疾病對(duì)日常活動(dòng)的影響）（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 2 組SGRQ 評(píng)分比較（分，， n＝65）

表2 2 組SGRQ 評(píng)分比較（分，， n＝65）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，ΔP＜0.05。

2.2 FEV1%、FEV1／FVC、6-MWT治療后，2 組FEV1%、FEV1／ FVC 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2 組6-MWT 升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 2 組FEV1%、FEV1／FVC、6-MWT 比較（， n＝65）

表3 2 組FEV1%、FEV1／FVC、6-MWT 比較（， n＝65）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，ΔP＜0.05。

2.3 血清IL-17、MCP-1、CyPA 水平 治療后，觀察組IL-17、MCP-1、CyPA 水平降低（P＜0.05），也比對(duì)照組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 2 組血清IL-17、MCP-1、CyPA 水平比較（， n＝65）

表4 2 組血清IL-17、MCP-1、CyPA 水平比較（， n＝65）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，ΔP＜0.05。

3 討論

慢性阻塞性肺疾病是一種炎癥性疾病，易反復(fù)發(fā)作，給患者造成了沉重負(fù)擔(dān)和巨大威脅［3-4］，到2030 年本病可發(fā)展成為全球第三大死亡原因［5］。中醫(yī)認(rèn)為，慢性阻塞性肺疾病急性加重期治療要點(diǎn)在于清熱化痰、宣肺止咳，目前很多傳統(tǒng)中藥可改善患者臨床癥狀，并減少其急性加重的頻率，逐漸顯示出治療優(yōu)勢(shì)［6-7］。十味龍膽花膠囊是經(jīng)典藏藥，包含龍膽花、烈香杜鵑、甘草、馬尿泡、矮紫堇、川貝母、小檗皮、雞蛋參、螃蟹甲、藏木香10 味藥材，方中烈香杜鵑、龍膽花為君藥，具有清熱燥濕之效；矮紫堇、馬尿泡、小檗皮、川貝母、雞蛋參為臣藥，具有清熱化痰之效；藏木香、螃蟹甲為佐藥，具有清熱、鎮(zhèn)咳、化痰之效；甘草為使藥，具有止咳化痰之效；輔以雞蛋參，具有健脾胃、潤(rùn)肺生津之效［8］，可改善患者臨床癥狀，但對(duì)該制劑機(jī)制并未進(jìn)行深入研究［9］。

SGRQ 是評(píng)估慢性阻塞性肺疾病患者生活質(zhì)量的重要方法［10］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者呼吸道癥狀、疾病對(duì)日常活動(dòng)的影響評(píng)分和總分較治療前和對(duì)照組均有明顯差異，表明十味龍膽花膠囊聯(lián)合常規(guī)治療可有效改善患者生活質(zhì)量，并且優(yōu)于單用常規(guī)治療。

肺功能是慢性阻塞性肺疾病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，患者在臨床上表現(xiàn)為FEV1%、FEV1／FVC降低［11］。6-MWT 與FEV1 具有良好的相關(guān)性，是患者醫(yī)療保健方面的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)［12］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后各組FEV1%、FEV1／ FVC均無(wú)明顯差異，而2 組6-MWT 存在顯著差異，表明中西醫(yī)聯(lián)合可有效改善患者肺功能。

慢性阻塞性肺疾病的病例特征主要表現(xiàn)為累及氣道、肺血管、肺實(shí)質(zhì)的慢性炎癥［13］，炎癥細(xì)胞被激活后釋放大量炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)并進(jìn)一步破壞肺部結(jié)構(gòu)［14］。IL-17 主要由Th 17 細(xì)胞分泌，并由趨化因子誘導(dǎo)而產(chǎn)生，在慢性阻塞性肺疾病發(fā)生過(guò)程中起到重要作用［15］。研究表明，慢性支氣管炎患者、健康吸煙者支氣管肺泡灌洗液中MCP-1 水平顯著升高，而慢性阻塞性肺疾病患者其水平又高于健康吸煙者［16］。CyPA 是一種廣泛表達(dá)的蛋白，屬于親免疫素家族［17］，是評(píng)估慢性阻塞性肺疾病進(jìn)展、炎性反應(yīng)的可靠生物標(biāo)志物［18］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清IL-17、MCP-1、CyPA 水平降低，也低于觀察組，表明中西醫(yī)結(jié)合可更有效地抑制患者全身炎癥。

綜上所述，十味龍膽花膠囊聯(lián)合常規(guī)治療可減少慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者全身炎癥反應(yīng)，改善肺功能和生活質(zhì)量。今后，將進(jìn)行大樣本、多中心臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證該藏藥安全性以及長(zhǎng)期療效。