消癌平注射液聯(lián)合吉非替尼對(duì)晚期肺癌患者的臨床療效

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（1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州510095； 2.廣州市胸科醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州510095； 3.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外綜合三科，廣東 廣州510095）

流行病學(xué)調(diào)查顯示，隨著環(huán)境污染日益加劇、吸煙人群持續(xù)擴(kuò)大、人口老齡化趨勢(shì)加重，肺癌發(fā)病率與病死率不斷增長，其5 年生存率在25.0%以下［1-2］，手術(shù)切除是首選治療方案，但大部分患者確診時(shí)已發(fā)展為晚期，喪失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)［3］。隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的不斷深入，靶向藥物為晚期肺癌治療提供了新途徑，其中吉非替尼作為第2 代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，現(xiàn)已逐漸成為臨床常用抗癌藥物［4］，但它易增加患者靜脈血栓栓塞發(fā)生危險(xiǎn)性。

中醫(yī)治療癌癥時(shí)，注重抗腫瘤與扶正相結(jié)合，在穩(wěn)定瘤灶、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、延長生存時(shí)間方面具有獨(dú)特療效［5-6］，消癌平注射液提取自通關(guān)藤，是臨床應(yīng)用廣泛的抗腫瘤中成藥，具有活血祛瘀、清熱解毒、利尿軟堅(jiān)等作用。有學(xué)者指出［7］，微小RNA（miR）表達(dá)異?？赡軈⑴c腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移等病理過程中，包括miR-224、miR-195。本研究探討消癌平注射液聯(lián)合吉非替尼對(duì)晚期肺癌患者生存獲益、CT 灌注參數(shù)及血清miR-224、miR-195 水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2015 年6 月至2018 年6 月收治于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的86 例晚期肺癌患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組43例，2 組一般資料見表1，可知差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)［批號(hào)（2016）倫審第（3）號(hào)］。

表1 2 組一般資料比較（， n＝43）

表1 2 組一般資料比較（， n＝43）

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015 年版）》［8］相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為晚期肺癌；（2）臨床分期Ⅲb～Ⅳ期；（3）預(yù)計(jì)生存期＞6 個(gè)月；（4）患者了解本研究，簽署同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）存在吉非替尼、消癌平注射液過敏史；（2）病灶不可測(cè)量；（3）腫瘤腦轉(zhuǎn)移；（4）合并其他部位惡性腫瘤；（5）合并凝血機(jī)制紊亂或活動(dòng)性出血；（6）長期服用免疫抑制劑、激素或其他抗凝藥物；（7）合并嚴(yán)重精神性疾病、智力障礙或無正常民事行為能力；（8）治療依從性差，難以堅(jiān)持參加研究。

1.3 治療手段

1.3.1 對(duì)照組 清晨口服吉非替尼［齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163465］，每次250 mg，每天1次，連續(xù)3 個(gè)月。

1.3.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上靜脈滴注消癌平注射液（南京圣和藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20025868），加到10.0%葡萄糖注射液中，持續(xù)20 d，停藥1 周后再注射20 d，連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.4 指標(biāo)檢測(cè) （1）CT 灌注參數(shù)，采用64 排螺旋CT機(jī)（德國西門子公司）檢查肺部，準(zhǔn)確定位腫瘤灌注掃描層面，高壓注射器經(jīng)肘靜脈注射優(yōu)維顯370 對(duì)比劑，10 s后開啟肺部灌注掃描與圖像重建，將所得數(shù)據(jù)傳至Workstation 4.4 工作站進(jìn)行分析，記錄血容量（BV）、血流量（BF）、平均通過時(shí)間（MTT）；（2）凝血功能指標(biāo)，取空腹靜脈血10 mL，采用STA-compact 全自動(dòng)血凝分析儀［思塔高診斷技術(shù)（天津）有限公司］，磁珠法檢測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、纖維蛋白原（FIB）水平，免疫比濁法檢測(cè)D-二聚體（D-D）水平；（3）免疫功能指標(biāo)，取空腹靜脈血10 mL，采用流式細(xì)胞儀（美國貝克曼庫爾特公司）檢測(cè)CD3＋、CD4＋水平及CD4＋／CD8＋；（4）血清miR-224、miR-195 水平，取空腹靜脈血10 mL，12 000×g離心10 min（離心半徑8 cm），分離取血清，在-70 ℃下保存，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR 法檢測(cè)，其中miR-224 正向序列5′-CAAGTCACTGGTTCCGTT-3′，反向序列5′-CCCAAGTCCTAGTGGTTCCG-3′；miR-195 正向序列5′-CGTAGCAGCAGAAAT-3′，反向序列5′-CTGCAGGGTCCGG GT-3′；以U6 為內(nèi)參基因，正向序列 5′-CTCGCTTCGGCAGCACA-3′，反向序列 5′-AACGCTT CACGAATTTGCGT-3′，相關(guān)試劑盒購自百奧邁科生物技術(shù)有限公司。

1.5 療效評(píng)價(jià) 參照RECIST 標(biāo)準(zhǔn)［9］進(jìn)行評(píng)估，（1）完全緩解，腫瘤完全消失，并至少維持4 周；（2）部分緩解，腫瘤最大直徑與其最大垂直徑的乘積減少50%以上，并至少維持4 周；（3）疾病穩(wěn)定，介于部分緩解與疾病進(jìn)展之間；（4）疾病進(jìn)展，腫瘤最大直徑與其最大垂直徑的乘積增加25%以上，或出現(xiàn)新病灶?？傆行剩?［（完全緩解例數(shù)＋部分緩解例數(shù)）／總例數(shù)］×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS 22.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（）表示，經(jīng)Bartlett 方差齊性檢驗(yàn)、夏皮羅-威爾克正態(tài)性檢驗(yàn)均確認(rèn)具備方差齊性，近似服從正態(tài)分布，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；生存率比較采用卡普蘭-邁耶曲線，組間比較采用Log-Rank 檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（雙側(cè)檢驗(yàn)，α＝0.05）。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 2 組臨床療效比較［例（%）， n＝43］

2.2 CT 灌注參數(shù) 治療后，觀察組BV、BF 低于對(duì)照組（P＜0.05），MTT 更長（P＜0.05），見表3。

表3 2 組CT 灌注參數(shù)比較（， n＝43）

表3 2 組CT 灌注參數(shù)比較（， n＝43）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療1 個(gè)月后比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療3 個(gè)月后比較，▲P＜0.05。

2.3 凝血功能指標(biāo) 治療后，觀察組APTT、PT 短于對(duì)照組，D-D、FIB 水平更低（P＜0.05），見表4。

表4 2 組凝血功能指標(biāo)比較（， n＝43）

表4 2 組凝血功能指標(biāo)比較（， n＝43）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療1 個(gè)月后比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療3 個(gè)月后比較，▲P＜0.05。

2.4 免疫功能指標(biāo) 治療后，觀察組CD3＋、CD4＋水平及 CD4＋／CD8＋高于對(duì)照組（P＜0.05），見表5。

表5 2 組免疫功能指標(biāo)比較（， n＝43）

表5 2 組免疫功能指標(biāo)比較（， n＝43）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療1 個(gè)月后比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療3 個(gè)月后比較，▲P＜0.05。

2.5 血清miR-224、miR-195 水平 治療后，觀察組miR-224 水平低于對(duì)照組（P＜0.05），miR-195 水平更高（P＜0.05），見表6。

表6 2 組血清miR-224、miR-195 水平比較（， n＝43）

表6 2 組血清miR-224、miR-195 水平比較（， n＝43）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療1 個(gè)月后比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療3 個(gè)月后比較，▲P＜0.05。

2.6 生存率 治療后隨訪2年，發(fā)現(xiàn)觀察組、對(duì)照組分別脫落1、2 例。2 組治療后6 個(gè)月生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而治療后1、2 年觀察組生存率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表7、圖1。

表7 2 組生存率比較［例（%）］

圖1 2 組生存曲線

3 討論

CT 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描與癌細(xì)胞增殖、侵襲、血管新生過程密切相關(guān)，可為評(píng)價(jià)腫瘤病灶血流灌注、判斷腫瘤惡性程度提供循證影像學(xué)技術(shù)支持［10］。本研究發(fā)現(xiàn)，消癌平注射液聯(lián)合吉非替尼能改善晚期肺癌患者腫瘤病灶血流灌注，總有效率達(dá)60.47%，與胡彥輝等［11］報(bào)道一致，其機(jī)制可能為消癌平注射液富含酚酸、糖類、甾體皂苷等成分，可上調(diào)腫瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)基因及蛋白表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞血供，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［12-13］，與吉非替尼聯(lián)合時(shí)可發(fā)揮增效減毒效果，破壞機(jī)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞生存環(huán)境，阻斷腫瘤血管增殖，減少腫瘤細(xì)胞血供。

肺癌患者存在程度不一的凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)功能紊亂狀況［14］，吉非替尼等靶向藥物在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的同時(shí)，在一定程度上也會(huì)釋放大量炎性因子與促凝血物質(zhì)，嚴(yán)重破壞纖溶及凝血平衡，降低抗血栓活性，進(jìn)一步聚集血小板。APTT、PT、D-D、FIB 均為臨床評(píng)估凝血功能的常用指標(biāo)，本研究發(fā)現(xiàn)，消癌平注射液聯(lián)合吉非替尼能改善晚期肺癌患者上述指標(biāo)，這可能是因?yàn)橄┢阶⑸湟嚎筛纳颇δ?，糾正凝血-纖溶系統(tǒng)失衡，與吉非替尼聯(lián)合時(shí)能調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，恢復(fù)止血-凝血平衡狀態(tài)，從而降低血栓生成危險(xiǎn)性。另外，聯(lián)合用藥還可增強(qiáng)晚期肺癌患者免疫功能，可能與消癌平注射液含有皂苷、皂苷元等成分，能有效減少腫瘤負(fù)荷，降低細(xì)胞免疫抑制能力有關(guān)。

miR 通過Bcl-2、P53 等多種信號(hào)途徑，在肺癌發(fā)生發(fā)展中起到癌基因或抑癌基因作用［15］，其中miR-224 是一種特異靶基因，可通過發(fā)揮促癌基因參與肺癌發(fā)生發(fā)展，Li等［16］發(fā)現(xiàn)它可直接靶向Homeobox D10，正成為指導(dǎo)臨床控制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的有前途的生物標(biāo)志物；miR-195是一種腫瘤抑制因子，可能通過調(diào)控成纖維細(xì)胞生長因子8、細(xì)胞周期蛋白E1、基質(zhì)金屬蛋白酶3 等來加快肺癌細(xì)胞、腫瘤血管生長因子生成，促進(jìn)病情發(fā)生發(fā)展，蔡靜等［17］認(rèn)為它是影響非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的獨(dú)立因子。本研究發(fā)現(xiàn)，消癌平注射液聯(lián)合吉非替尼在調(diào)節(jié)晚期肺癌患者血清miR-224、miR-195 水平方面優(yōu)于單用吉非替尼，這可能是由于消癌平注射液含有生長抑素、生物堿等成分，可調(diào)控多種細(xì)胞增殖，直接抑制癌細(xì)胞生長。另外，隨訪2 年發(fā)現(xiàn)，兩者有助于提高晚期肺癌患者生存率。

綜上所述，消癌平注射液聯(lián)合吉非替尼對(duì)晚期肺癌患者的臨床療效顯著，其機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)血清miR-224、miR-195 水平，改善凝血功能，調(diào)控腫瘤細(xì)胞血供，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力實(shí)現(xiàn)的。