巨塊型肝細胞癌轉化治療1例報告

李思柔， 周元龍， 劉珂良， 梁志波， 李靖華

河北大學附屬醫院 肝膽外科， 河北 保定 071000

根據全球惡性腫瘤狀況報告(GLOBOCAN 2018)顯示，全球肝癌新發病例84.1萬例，位居惡性腫瘤發病譜的第6位，而我國新發病例數達到全球肝癌發病的46.6%[1]，其病死率在我國惡性腫瘤中已位居第2位[2]。其中，肝細胞癌(HCC)是全世界最高發的肝癌類型，占原發性肝癌總數的75.0%～90.0%[3]。手術治療是目前治療肝癌公認的首選方式，但是絕大多數患者就診時往往已屬于中晚期，已經失去了手術機會[4]。所以，轉化治療就顯得尤其重要，以下就本院近期收治的1例巨塊型肝癌進行介紹。

1 病例資料

患者男性，51歲，主因“間斷右上腹不適1個月余”于2021年3月15日入本院，既往“高血壓”病史3年余，血壓最高達170/100 mmHg，平素規律口服“吲達帕胺片2.5 mg，1次/d”，自訴血壓控制可；入院后完善HBV血清學標志物檢查：HBsAg 17.156 IU/mL，抗-HBe 100 Inh%，抗-HBc 310.24 COI。HBV DNA載量6×104IU/mL，AFP 15 941 ng/mL，BMI 25.79 kg/m2，ECOG PS評分為1分，Child -Pugh A 級。吲哚菁綠15 min滯留率7.5%。上腹部CT平掃+增強+血管成像(2021年3月27日)示：肝內膽管無擴張，肝內可見多個類圓形不均勻強化影，呈快進快出，較大者位于右葉，最大層面約15.2 cm×12.8 cm。上腹部核磁平掃+增強(2021年3月20日)示：肝內可見多發類圓形混雜T1混雜T2信號，較大者最大徑線層面范圍約15.5 cm×14.3 cm，DWI呈不均勻高信號，增強掃描病灶呈明顯不均勻強化；肝左葉可見片狀長T2信號，病灶內可見膽管擴張，增強掃描動脈期呈明顯強化，門靜脈期及延遲期與肝臟呈等密度；增強掃描動脈期肝左葉可見多發片狀明顯強化區，門靜脈期及延遲期強化程度下降。結合相關影像學檢查及AFP水平，臨床考慮為HCC。根據中國肝癌分期方案，考慮為CNLCⅡb期，《原發性肝癌診療規范(2019年版)》[5]指出：對于CNLCⅡb期肝癌患者,在多數情況下手術切除療效并不優于經肝動脈化療栓塞術(TACE)等非手術治療。但如果腫瘤局限在同一段或同側半肝者,或可同時行術中射頻消融處理切除范圍外的病灶,即使腫瘤數目>3個,手術切除有可能獲得比其他治療方式更好的效果，因此也推薦手術切除，但需更為謹慎的術前評估?；颊吣[瘤體積較大，考慮術后殘余肝臟體積不足，肝衰竭可能性較高，暫無根治性手術機會，綜合考慮后決定行靶向+免疫轉化治療。經過3個周期靶向(索拉非尼0.4 g，2次/d轉為瑞戈非尼80 mg，1次/d)+免疫(注射用卡瑞利珠單抗200 mg)治療及抗病毒(恩替卡韋分散片0.5 mg，1次/d)治療后，患者腫瘤明顯縮小，由腫瘤手術不可切除成功轉化為可切除，轉化治療前后增強核磁對比詳見圖1。復查HBV血清學標志物：抗-HBe 100 Inh%，抗-HBc 277.29 COI，HBsAg陰轉。HBV DNA<100 IU/mL，AFP 15.98 ng/mL。肝膽CT平掃+增強+血管成像(2021年7月4日)示：肝內可見多個類圓形低密度，較大者位于右葉，最大層面約9.4 cm×7.2 cm，增強掃描強化不明顯。上腹部核磁平掃+增強(2021年6月15日)示：肝內可見多發類圓形混雜T1混雜T2信號，較大者最大徑線層面范圍約9.7 cm×7.7 cm，DWI呈不均勻高信號，增強掃描病灶呈明顯不均勻強化；肝左葉可見片狀長T2信號，病灶內可見膽管擴張，增強掃描動脈期呈明顯強化，門靜脈期及延遲期呈不均勻低信號；增強掃描動脈期肝左葉可見多發片狀明顯強化區，門靜脈期及延遲期強化程度下降。停用靶向+免疫治療4周后，完善術前相關檢查，無絕對手術禁忌，于2021年7月13日在全麻下行手術治療，術中見：腹腔未見明顯腹水，膽囊與周圍網膜無明顯粘連，肝臟未見明顯硬化改變，腫瘤位于肝臟Ⅵ、Ⅶ段間，大小約9.0 cm，邊界尚清，局部突起于肝表面，質硬，腫瘤被膜完整無破潰，膽囊床內偏右側可觸及一質硬結節，大小約2.5 cm。肝十二指腸韌帶及十二指腸球后無明顯腫大淋巴結，腹部、盆腔、腸系膜根部未見腫大淋巴結及占位病變，胃、小腸及結腸未見明確占位。根據術前影像及術中所見考慮肝癌，遂行肝臟Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ段切除術。解剖標本可見腫瘤內部呈干酪樣壞死表現(圖2)。術后患者恢復可，順利出院。術后病理示：Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ段肝組織內見直徑約9 cm區域廣泛凝固性壞死伴纖維組織增生、慢性炎細胞浸潤及較多吞噬色素的組織細胞，可見一直徑約2.2 cm區域，鏡下為中分化HCC伴大片壞死、纖維組織增生及炎細胞浸潤、多核巨細胞反應，殘存腫瘤鏡下最大直徑約1.3 cm，未見明確微血管侵犯(MVI=0)及脈管內瘤栓，腫瘤未侵及肝被膜，結合病史符合治療后改變；切緣未見癌。慢性膽囊炎，斷端未見癌。術后對患者進行隨訪，定期返院繼續結合術后免疫治療，每次入院均完善AFP相關化驗，結果均在正常范圍內且水平較低(圖3)。

注：a，轉化治療前增強核磁橫斷面腫瘤表現；b，轉化治療前增強核磁冠狀面腫瘤表現；c，轉化治療后增強核磁橫斷面腫瘤表現；d，轉化治療后增強核磁冠狀面腫瘤表現。

注：a，術中切除的肝癌腫瘤標本；b，腫瘤標本切開進行肉眼觀察。

圖3 AFP水平變化折線圖

2 討論

HCC的高病死率與其確診時已處于腫瘤晚期密不可分，其治療方式自然就會比較局限[6-7]。對于一些不可切除的肝段局限型HCC患者，可采取轉化治療來達到腫瘤降期從而實現R0切除的目標。有研究[5,7-8]表明，轉化治療使腫瘤從不可切除達到可切除的成功率在不斷提高，不可切除包括外科學上不可切除和腫瘤學(生物學)不可切除，前者包括患者全身情況不能耐受手術、肝功能不能耐受、剩余肝體積不足等，后者指的是技術可切除，但切除以后不能獲得比非手術治療更好的療效。本例患者考慮到其術后殘余肝臟體積不足，手術切除并非首選，故先行轉化治療。晚期HCC轉化治療的具體策略包括系統治療、局部治療及對癥支持治療等，具體手段包括肝移植、TACE、肝動脈灌注化療、立體定向放射治療、同步放化療、經動脈放療栓塞、酪氨酸激酶抑制劑、免疫檢查點抑制劑以及各種治療的聯合應用[5,8-10]。有文獻[10]表明，采用經動脈栓塞、TACE、經動脈放療栓塞等局部治療可以有效改善患者的總生存率，但本例患者并未采取相關局部治療，其原因在于：(1)患者靶向+免疫聯合治療效果顯著，第二次入院后擬靶向+免疫聯合TACE綜合治療，入院后查AFP 399.90 ng/mL，CT提示肝右葉占位11.8 cm×8.3 cm，考慮單純靶向+免疫聯合治療效果顯著；(2)動脈栓塞、TACE等局部栓塞治療最常見的并發癥是栓塞后綜合征，也包括肝功能失代償、感染、肺栓塞等[10]，考慮局部治療相關并發癥及相關風險大；(3)TACE與靶向藥物聯合使用可能有用，但缺乏明確的證據[11-13]。結合上述三點理由，未采取TACE局部治療，繼續應用靶向+免疫聯合治療觀察效果?；颊呖诜卓鼓[瘤血管生成劑索拉非尼0.4 g，2次/d后出現間斷發熱，熱峰在37.8 ℃～38.3 ℃，停用索拉非尼后監測患者體溫正常，后再次試用索拉非尼0.4 g，2次/d，患者再次出現發熱，考慮與應用索拉非尼相關，予以停用一線藥物索拉非尼并改為二線藥物瑞戈非尼80 mg，1次/d靶向治療，患者應用瑞戈非尼期間無明顯不良反應。查閱相關文獻[14-15]顯示，單一靶向治療效果與聯合應用免疫抑制劑相比，后者具有病灶緩解率、疾病控制率高等優勢，綜合考慮后排除免疫相關禁忌，聯合應用PD-1抑制劑治療。經過3個周期的靶向+免疫聯合治療，根據mRECIST標準[16-17]，評價療效為部分緩解，患者腫瘤明顯減小，有文獻[18]指出，停藥4周后行手術治療其時機合適，遂該患者選擇了此手術時機，停藥4周后于2021年7月13日成功行手術治療。《肝癌轉化治療中國專家共識(2021版)》[8]指出：HBV 相關肝癌患者術前若HBV DNA陽性，無論血清氨基轉移酶水平是否升高，建議先予抗病毒及保肝治療，待肝功能好轉后方可手術切除，以提高手術安全性并減少術后腫瘤復發率。本例患者采取靶向+免疫聯合治療的同時，積極抗病毒治療，術前復查HBV血清學標志物提示HBsAg陰轉，已經達到了使手術相對安全的標準?；颊咝g后繼續于本院應用靶向+免疫聯合治療，目前復查相關影像學檢查及AFP濃度未見明確復發跡象。

近幾年，越來越多的靶向+免疫聯合治療使不可切除肝癌的轉化治療取得了很大進展[19-21]。轉化治療衍生于新輔助治療，目前已成為全球臨床工作者與科研工作者的研究焦點[22]，但肝癌轉化治療的具體轉化率仍然缺乏相關證據支持，僅有少量肝癌轉化治療的個案報道及經驗雜談。隨著治療手段的不斷增多，越來越豐富的轉化治療技術手段將推動中晚期肝癌從姑息向以根治為目的治療的轉化。趙明等[23]認為，轉化治療不一定僅限于臨床分期下降，而是通過某種治療方式的干預使得疾病轉變為更加有利于改善預后的治療方式的運用，從而顯著改善患者生存預后。

本例患者靶向+免疫聯合轉化治療后成功施行手術治療，術后半年定期復查，恢復良好。轉化治療是目前針對中晚期腫瘤患者的一套全新方案，越來越多的醫生在進行不斷地嘗試，相信在不久的未來，轉化治療一定會得到臨床廣泛開展。不過值得注意的是，針對轉化治療后如何選擇合適的手術時機，目前尚缺乏大量的臨床研究，亟需進一步解決。

倫理學聲明：本例報告患者已簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李思柔負責查找閱讀及總結文獻，分析資料，撰寫論文; 周元龍、劉珂良、梁志波負責收集病例資料以及指導論文撰寫; 李靖華負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。