沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療腹膜透析患者慢性左心衰竭的效果

鄭佳麒 沈明靜

深圳市龍崗中心醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東深圳 518000

腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）是終末期慢性腎臟病主要的治療方式之一， 由患者自行居家操作，具有方便、自由、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn)，易于被基層醫(yī)院患者接受。隨著我國(guó)慢性腎臟病的發(fā)病率日趨升高，PD 患者人數(shù)亦隨之增長(zhǎng)。 心血管并發(fā)癥是PD 患者的主要死亡原因。如果患者未嚴(yán)格限水，或因?yàn)橥肝霾灰?guī)律、腹膜超濾衰竭等原因?qū)е麦w內(nèi)長(zhǎng)期水鈉潴留，可引起血壓升高和慢性心力衰竭，增加PD 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。 沙庫(kù)巴曲纈沙坦是腦啡肽酶（neprilysin，NEP）抑制劑與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blockers，ARB）的復(fù)合制劑，是治療心力衰竭的新型藥物，已有較多研究證明其能同時(shí)保護(hù)心臟和腎臟功能，可以改善合并腎衰竭（未達(dá)到透析程度）的慢性左心衰竭患者的腎功能， 效果優(yōu)于單獨(dú)使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）和ARB[2-4]。 但其應(yīng)用于透析患者的研究較少。本研究主要探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療腹膜透析患者慢性左心衰竭的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年4月至2021年4月深圳市龍崗中心醫(yī)院收治的60 例PD 患者為研究對(duì)象。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2018年版中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南[5]制定的慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②紐約心臟學(xué)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前36 h 內(nèi)有ACEI 用藥史；②對(duì)本研究所用藥物有禁忌證者。根據(jù)治療方案不同將入選患者分為觀察組和對(duì)照組，各30 例。 觀察組男28 例，女2例；年齡26～83 歲，平均（51.67±16.13）歲。 對(duì)照組男26例，女4 例；年齡19～77 歲，平均（50.7±15.09）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均加強(qiáng)腹膜透析超濾治療及降壓治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組口服纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：X0006、X0009 至X0012、X0014、X0016、X0021、X0027、X0030 至X0034、X0037 至X0041），劑量80 mg/次，2 次/d。觀察組口服沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（瑞士諾華制藥有限公司， 生產(chǎn)批號(hào)：SCH16、SEC93、SEC95、SJH78、SKM82、SDD235、SDD529、SDD759 至SDD762、SDE656、SDE983、SDH279、SDH387、SDH396、SDH996、SDJ705、SDK070、SDK847、SDK969），起始劑量50 mg/次，2 次/d， 依據(jù)血壓耐受情況逐漸加量至100 mg/次，2 次/d。 兩組患者均治療6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 觀察指標(biāo) 治療前和治療后測(cè)定兩組患者的N末端B 型利鈉肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、血壓、心功能分級(jí)、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.3.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①心力衰竭癥狀和體征明顯減輕，NYHA 分級(jí)降至Ⅰ級(jí)或從Ⅳ級(jí)降至Ⅱ級(jí)即為顯效；②心力衰竭癥狀和體征有所減輕，NYHA 分級(jí)從Ⅲ級(jí)降至Ⅱ級(jí)或從Ⅳ級(jí)降至Ⅲ級(jí)即為有效；③除上述兩種情況外，則表示為無(wú)效。 總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較采用t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，兩組比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。 計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法； 等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

觀察組的療效優(yōu)于對(duì)照組，且觀察組治療后的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者臨床療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后血壓的比較

兩組患者治療前的收縮壓和舒張壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 兩組患者治療后的收縮壓和舒張壓均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。 兩組患者治療后的收縮壓和舒張壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后血壓的比較[mmHg，±s/M（P25，P75）]

表3 兩組患者治療前后血壓的比較[mmHg，±s/M（P25，P75）]

注 1 mmHg=0.133 kPa

組別 例數(shù) 收縮壓治療前 治療后 t 值 P 值舒張壓治療前 治療后 t/Z 值 P 值觀察組對(duì)照組t/Z 值P 值30 30 168.87±14.99 160.47±18.86 1.910 0.061 139.47±15.86 138.70±12.47 0.208 0.836 11.538 7.086＜0.001＜0.001 101（96.75，106.25）95.80±9.95 1.658 0.097 84.17±10.61 86.13±8.81 0.781 0.438 4.506 4.479＜0.001＜0.001

2.3 兩組患者治療前后NT-proBNP、LVEF 水平的比較

兩組患者治療前的NT-proBNP、LVEF 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。 觀察組治療后的NTproBNP 水平低于治療前， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.001）；觀察組治療后的LVEF 水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組治療后的NT-proBNP、LVEF 水平與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 觀察組治療后的LVEF 水平高于對(duì)照組，NTproBNP 水平低于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后NT-proBNP、LVEF 水平的比較[±s/M（P25，P75）]

表4 兩組患者治療前后NT-proBNP、LVEF 水平的比較[±s/M（P25，P75）]

注 NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)

組別 例數(shù) NT-proBNP（pg/ml）治療前 治療后 Z 值 P 值LVEF（%）治療前 治療后 Z 值 P 值觀察組對(duì)照組t/Z 值P 值30 30 35 000（13 542.5，35 000）35 000（20 475，35 000）0.543 0.587 14 250（4647.5，32 225）35 000（15 925，35 000）2.755 0.006 3.863 0.902＜0.001 0.367 50.95±13.40 49.00±13.87 0.554 0.582 58.50（51.75，62.25）50.5（35.00，62.00）1.990 0.047 2.973 0.103 0.003 0.918

3 討論

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS） 對(duì)PD 患者的血壓及心功能影響重大。 左心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的核心環(huán)節(jié)。 RAAS 的長(zhǎng)時(shí)間過(guò)度激活引起血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）和醛固酮合成增多，導(dǎo)致血管張力升高，增加心肌耗氧量，加重人體血管的負(fù)荷，造成水鈉潴留，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡、間質(zhì)纖維化，最終發(fā)生心肌肥厚和左心室重構(gòu)，使心力衰竭病情進(jìn)行性發(fā)展[8]。 B 型腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）是由心室肌細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生，機(jī)體容量負(fù)荷增加后，心肌隨之?dāng)U張，室壁張力出現(xiàn)變化，可導(dǎo)致BNP 快速合成以及釋放，其增高的程度與心力衰竭的嚴(yán)重程度呈正比。 BNP 可以通過(guò)抑制腎素分泌、減少Ang Ⅱ和醛固酮的生成拮抗RAAS，具有強(qiáng)大的利尿利鈉、擴(kuò)張血管、抗纖維化、抑制心肌細(xì)胞凋亡、降低心臟前負(fù)荷等生理作用[9]。

以往治療慢性左心衰竭的藥物以正性肌力藥物、ACEI 或ARB、利尿劑、β 受體阻滯劑為主[10]，如PD 患者少尿甚至無(wú)尿，腹膜透析超濾不足以減輕容量負(fù)荷時(shí)，需要聯(lián)合血液透析治療，會(huì)增加PD 患者住院率及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 沙庫(kù)巴曲纈沙坦是創(chuàng)新性的ARB 與NEP 抑制劑的復(fù)合制劑，可以從不同機(jī)制發(fā)揮治療心力衰竭的作用。 一方面是通過(guò)NEP 抑制劑減少BNP被NEP 降解，讓BNP 發(fā)揮利鈉利尿、降低心臟前后負(fù)荷的作用[11]，這些作用既能產(chǎn)生血流動(dòng)力學(xué)益處，又能減少對(duì)心肌BNP 合成的刺激，從而導(dǎo)致BNP 下降；另一方面是通過(guò)纈沙坦作用于RASS， 抑制交感神經(jīng)激活引起的心肌改變以及醛固酮生成增加導(dǎo)致的水鈉潴留，進(jìn)而擴(kuò)張血管，延緩和改善心室重構(gòu)，同時(shí)可改善高血壓，進(jìn)而改善心功能狀況，延緩心力衰竭病情發(fā)展[12]。 NT-proBNP 作為BNP 的活性段，不受NEP的影響，對(duì)心力衰竭患者的診斷、病情與預(yù)后評(píng)估均有重要作用，可作為心力衰竭療效評(píng)價(jià)指標(biāo)[13-14]。本研究結(jié)果顯示， 對(duì)照組治療后的NT-proBNP 和LVEF水平與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示纈沙坦在6 個(gè)月的觀察時(shí)間內(nèi)不能顯著改善PD患者的慢性左心衰竭癥狀； 觀察組治療6 個(gè)月后的NT-proBNP 水平低于對(duì)照組，LVEF 與總有效率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以提高患者左心輸出功能，有助于穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，可改善水鈉潴留癥狀，進(jìn)一步改善血壓，形成良性循環(huán)，最終改善心力衰竭預(yù)后，為PD 患者治療慢性左心衰竭提供新選擇。

在尚未接受透析的腎衰竭患者人群中，既往的研究認(rèn)為接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的患者會(huì)使血壓下降更明顯， 從而減少使用其他降壓藥物的種類(lèi)和劑量，甚至替代ACEI/ARB[15]。 本研究結(jié)果顯示，兩種方案治療后均能有效降低血壓， 組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組患者治療后的血壓比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 筆者認(rèn)為原因是終末期腎臟病患者進(jìn)入透析后，其高血壓難以控制，往往需要聯(lián)用多種降壓藥物。 根據(jù)沙庫(kù)巴曲纈沙坦的作用機(jī)制，擴(kuò)大樣本量或者延長(zhǎng)研究時(shí)間或許可以體現(xiàn)出沙庫(kù)巴曲纈沙坦在PD 患者人群中降壓作用的優(yōu)勢(shì)。 高芳等[16]的研究提出，血壓控制為120～130/70～80 mmHg能減緩PD 合并高血壓患者的殘余腎功能下降，改善透析充分性并保護(hù)心功能，減少心血管事件。因此，需要更多研究探索沙庫(kù)巴曲纈沙坦在透析患者降壓達(dá)標(biāo)中的獲益。 此外，許多研究闡述了ARB 在PD 患者中除了降壓之外的療效。ARB 可以減少PD 患者腹膜血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，從而抑制腹膜血管新生和降低腹膜血管滲透性，減少蛋白質(zhì)從腹膜透析液中丟失[17]。 ARB 還可以改善PD 患者的微炎癥狀態(tài)，延緩腹膜纖維化，從而保護(hù)腹膜功能及殘余腎功能[18-20]。本研究的局限之處在于病例數(shù)較少，期望未來(lái)有更大樣本的多中心隨機(jī)對(duì)照研究，探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦在改善PD 患者腹膜功能、殘余腎功能及微炎癥狀態(tài)等方面的作用是否優(yōu)于ARB。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能有效改善PD 患者的心功能、血壓等情況，建議合并心力衰竭的PD 患者盡早應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦。