馬方綜合征的最新診療進展

楊書婷 綜述 羅芳 審校

（浙江大學醫學院附屬第一醫院兒科，浙江杭州 311100）

馬方綜合征（Marfan syndrome，MFS）是一種常染色體顯性遺傳的多系統結締組織疾病，常累及心血管、骨骼和眼部，也可累及中樞神經系統、呼吸系統和皮膚組織等，90%～95%的MFS 由纖維蛋白原‐1（fibrillin‐1，FBN1）基因突變所致，少數由TGFBR1基因或TGFBR2基因突變引起［1-2］。

FBN1基因位于15q21.1，由65個外顯子組成，編碼的FBN1蛋白分子量約320 kD，是一種彈性蛋白相關糖蛋白，是細胞外基質中微纖維的主要成分，維持著彈性纖維的長期穩定性，在心血管、骨骼、眼等組織器官中發揮重要作用，截至2020年3 月，已報道3 000 多名不同的MFS 患者，已發現FBN1基因1 800 多種致病性變異，以錯義突變常見，其次為無義突變、微小插入或缺失突變，拷貝數變異和其他結構變異也可導致該病［3-4］。FBN1基因有3個主要結構域，包括47個表皮生長因子樣結構域、27個潛在轉化生長因子結合蛋白結構域和微纖維蛋白結構域，這些結構域在防止FBN1蛋白水解、促進FBN1單體與其他微纖維組分之間的相互作用及穩定微纖維結構方面發揮重要作用，微纖維通過彈性層與平滑肌細胞和內皮下基底膜的相互連接維持主動脈的結構穩定。FBN1 蛋白可通過潛在轉化生長因子結合蛋白調節轉化生長因子β（transforming growth factor β，TGF‐β）的生物利用度，當FBN1基因突變，不能編碼FBN1蛋白，TGF‐β的信號轉導被干擾，蛋白降解、彈性纖維結構與功能破壞，導致廣泛的血管重塑、結締組織的進行性破壞，以及主動脈瘤及心臟瓣膜病變的發生［5-6］。

兒童與成人型MFS 發病率約1/5 000，25%～35%為基因新發突變，在積極正確地管理下，其預期壽命可與普通人群接近。新生兒馬方綜合征（neonatal Marfan syndrome，nMFS）的發病率約1/10 000，遠低于兒童和成人型MFS，92%為基因新發突變，臨床表型重，預后差，多于嬰兒期死亡［7］。本文就MFS 目前的診療進展作一綜述，期待能進一步提高臨床醫護對MFS的認識，早發現、早干預，盡可能使MFS患兒獲得良好預后。

1 MFS的診斷

1.1 臨床特征

MFS 發病無種族與性別差異，由于基因組印記、表觀遺傳修飾、環境影響等原因，患者臨床表型多樣，主要表現為主動脈根部進行性擴張、晶狀體異位、骨骼畸形，還有主動脈其他部位擴張、動脈瘤、心臟瓣膜脫垂、拇指征及手腕征、骨質疏松、脊柱側凸、肌病、漏斗胸、近視、視網膜脫離、青光眼、硬腦膜擴張、自發性氣胸、皮膚褶皺等表現［8-10］。2019年Laganà等［11］使用3D幾何模型測量分析了MFS 受試者的腭形態，發現MFS 患者存在高腭弓、上頜收縮等顱面畸形表現，與MFS 患者在睡眠期間上氣道塌陷、阻塞性通氣障礙有關，其上頜生長模式尚需進一步研究。兒童MFS 以主動脈竇部擴張常見，可合并二尖瓣脫垂，與成人期嚴重的二尖瓣關閉不全和心內膜炎發生有關［12-13］。nMFS 極為罕見，除與經典型MFS的共有特征外，還有肢體屈曲攣縮、“老年”貌等特征，多數在產前檢查時已能發現相關異常［14］。經典型MFS的主要死亡原因為主動脈夾層或破裂，而nMFS的主要死亡原因是二尖瓣和/或三尖瓣關閉不全及主動脈根部擴張相關的充血性心力衰竭、肺動脈高壓。

1.2 輔助檢查及基因檢測

超聲心動圖、心臟CT、心臟MRI 是診斷MFS的檢查手段。心臟CT 血管造影能確定動脈瘤的擴張程度，但存在一定局限性，如在升主動脈中可能存在心臟運動產生的偽影，且有輻射性，不適合多次檢查。心臟MRI 無輻射性，且較CT 有更好的檢查效果。

MFS 為常染色體顯性遺傳，基因檢測有助于診斷及鑒別診斷，常用的測序方法包括Sanger 測序、二代測序、多重連接探針擴增技術［2，15-16］。在nMFS 中，約86%的FBN1基因突變位點聚集在外顯子24～33 內，該區也被稱為“新生兒區”，研究者發現位于24～33號外顯子突變熱點的先證者，病死率高，且具有嚴重的心血管系統表型，預后較差［7］。但2020 年Willis 等［17］報道了1 例24歲存在FBN1G1013R 突變的MFS 男性患者，突變位點位于25 號外顯子，其9 月齡時發現二尖瓣脫垂、主動脈根部擴張，但無臨床表現；18 月齡時因反復嘔吐出現進行性呼吸窘迫及室上性心動過速，心臟彩超示腱索斷裂；3歲行二尖瓣置換術，8歲行主動脈根部置換術，后未再行手術治療；目前僅口服藥物，僅有輕度運動不耐受，不影響生活質量，該報道指出FBN1G1013R 突變發生在高度保守區域，且已在其他4名無遺傳關系的MFS患者中發現相同突變，其出現心臟受累的時間均較晚，預期壽命均較長，因此，研究者提出1歲前有MFS表現和早期心臟受累的嬰兒，其預后將非常差，攜帶FBN1G1013R 突變的患者可能預后良好，但不能排除手術干預產生的影響，也不能排除是否有其他基因保護機制降低了此類患者的病情嚴重性。2021 年Arnaud 等［4］評估了1 575 名MFS 患者及其親屬之間基因型和表型的相關性，發現提前終止密碼子突變患者的主動脈事件及嚴重脊柱側彎的發生風險較高，預期壽命縮短，但晶狀體異位的發生風險較低；另外，半胱氨酸參與二硫鍵的形成，對維持FBN1蛋白三級結構的穩定性具有重要作用，根據框內突變對FBN1蛋白半胱氨酸含量的影響，可初步評估疾病嚴重程度。Stengl等［5］提出了可預測主動脈受累程度的指標，分別為血液循環中TGF‐β 水平、半胱氨酸水平、動脈迂曲度、主動脈生物力學參數、基因型-表型相關性等，但還需大量前瞻性的研究支持，并且由于MFS 致病基因突變的多樣性及臨床表現的異質性，目前MFS的基因型及臨床表型的關系尚無定論［18］。

1.3 診斷標準

目前國際上關于MFS 的診斷標準是根特標準（Ghent criteria），1996年首次定義，2010年重新修訂［19-20］（表1），更新后的根特標準強調主動脈根部擴張、晶狀體異位的重要性，由于某些特征的外顯率與年齡有關，在兒童患者中需謹慎使用根特標準［7］。系統評分（表2）用于評估MFS患者的特征性癥狀，總分20分，7分以上有診斷價值［20］。

表1 修訂版根特標準

表2 MFS的系統特征評分

2 MFS的治療

2.1 藥物治療

心血管疾病是MFS 患者的主要致死因素，如主動脈夾層或破裂、主動脈瘤、心臟瓣膜脫垂、心內膜炎、心肌病、心力衰竭等。MFS 的藥物治療旨在限制主動脈的擴張速度、延緩心血管疾病進展，無法達到治愈目的，藥物治療仍是目前MFS的研究熱點。

β受體阻滯劑能降低主動脈近端血流動力學壓力、延緩主動脈根部擴張，被推薦為MFS 的一線治療藥物，普萘洛爾或阿替洛爾廣泛用于兒童，美托洛爾和比索洛爾常用于成人［21-22］。但2017 年一項系統評價指出尚缺乏確鑿證據證明β受體阻滯劑在降低MFS 病死率及主動脈相關手術率方面的有效性，且具有一定不良反應，β受體阻滯劑作為預防MFS 患者主動脈并發癥的主要療法仍有很大挑戰［23］。

與單獨使用β 受體阻滯劑治療的MFS 患者相比，加用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱreceptor blocker，ARB）可進一步預防或減輕主動脈壁的病理進展、減緩主動脈根部擴張，并能夠減少已行主動脈根部置換術患者的主動脈弓部擴張，目前報道的可用于治療兒童MFS 的ARB 類藥物有氯沙坦、厄貝沙坦，但需要大型臨床試驗進一步證實［24-27］。研究［28］指出，在小鼠模型中使用血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑比單獨使用ARB更能延緩升主動脈擴張，MFS 患者中首例使用沙庫巴曲纈沙坦的病例報告表明，這種治療可改善MFS 相關的心肌病，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑治療可能是一種新的MFS治療方法。

血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）具有降低動脈壓力、延緩動脈硬化的作用，研究發現FBN1基因突變能增強TGF‐β 的信號轉導作用，而ACEI 類可降低TGF‐β的信號轉導作用，因此被推薦用于MFS患者的治療，鈣通道拮抗劑可促進血管重塑、改善血管內皮功能，但其治療MFS 的安全性和有效性臨床證據有限，應用時需謹慎［29-31］。

當患者對β受體阻滯劑有嚴重不良反應時，可考慮使用ARB 或ACEI、鈣通道阻滯劑等藥物替代［32］。2021 年Deleeuw 等［28］指出，基質金屬蛋白酶抑制劑、催產素受體拮抗劑、絲裂原活化蛋白激酶級聯抑制劑、γ‐氨基丁酸等可能是未來MFS的藥物治療靶點，心血管疾病的斑馬魚模型、人類誘導多能干細胞MFS 體外模型等研究可幫助確定新型藥物的療效及安全性，MFS 未來的藥物研究充滿了機遇與挑戰。

2.2 手術及其他治療

2.2.1 手術治療 “Bentall‐de Bono”主動脈根部置換術的創立使MFS 患者的中位生存年齡得到了提高，目前該手術已多次改良［33］。當患者升主動脈在主動脈竇水平的直徑＞4.5 cm 時，建議預防性手術治療。主動脈直徑/體表面積＜2.75 cm/m2的患者被認為發生主動脈夾層的風險較低，2.75～4.25 cm/m2的患者發生主動脈夾層的風險為中度，＞4.25 cm/m2則為高風險，如有主動脈夾層家族史、主動脈擴張速率＞5～10 mm/年或左心室擴張導致嚴重的主動脈瓣關閉不全等情況，可考慮更早手術干預［34］。

在nMFS患兒中，嚴重瓣膜功能不全可造成充血性心力衰竭，藥物治療效果不佳時，盡早考慮手術修復或置換二尖瓣、三尖瓣，但長期預后不詳，且三尖瓣置換術后血栓發生率較高，心臟移植可能是nMFS患兒的最終選擇［7，14］。

主肺動脈（main pulmonary artery，MPA）擴張是較主動脈擴張更嚴重的血管和結締組織受累標志，MFS患者需定期檢查MPA情況。Stark等［35］回顧性研究了135 名MFS 患兒，發現MPA 擴張者其主動脈擴張、二尖瓣脫垂及晶狀體異位、全身多臟器受累的發生率高于無MPA 擴張患兒。MPA 擴張較常見的合并癥為肺動脈瘤，MPA 夾層者較少見。

對于新生兒期發現FBN1基因異常但尚無臨床表現者，平時需避免劇烈哭吵及活動，定期行超聲心動圖檢查，根據體表面積評估主動脈內徑Z值情況，并記錄主動脈擴張速率，確診MFS 或發現主動脈開始擴張后，可開始口服β受體阻滯劑，監測藥物不良反應，常規半年至1年進行1次影像學檢查，若主動脈根部Z值≥3或主動脈擴張速率＞5～10 mm/年或出現心血管系統臨床癥狀時，應加強隨訪頻率，并可預防性手術治療，這部分患兒若突變位點位于24～33 號外顯子內，預后可能較差，若位于其他區域，其預后目前尚不完全明確［7，36］。

2.2.2 其他治療 晶狀體異位是MFS 患者眼部受累的常見表現，早期手術干預可避免青光眼等遠期致盲并發癥的發生，Sahay等［37］報道了一種顯微鏡引導下的晶狀體抽吸技術，用于治療兒童晶狀體前脫位。

約60%的MFS 患者存在脊柱側彎，嚴重時可致明顯的骨骼畸形、疼痛、限制性通氣功能障礙。其嚴重程度通過測量Cobb 角評估，當Cobb 角＜25°，建議姿勢矯正訓練并定期隨訪；當25°≤Cobb角≤40°且無明顯癥狀時，可予支具治療；若Cobb角＞40°或引起癥狀時，建議手術治療［38-39］。

3 MFS產前診斷及干預

對MFS 高風險妊娠家庭需進行產前診斷或胚胎植入前基因檢測。nMFS 的產前診斷多基于心血管系統的異常，Wang 等［40］報道了1 例25 周的胎兒，無MFS 家族史，胎兒心臟超聲示多瓣膜發育不良、心臟擴大，股骨超聲發現其長度大于同胎齡的+2 SD，引產后臍血基因檢測為FBN1基因新發突變，確診nMFS，作者進一步指出與nMFS 相關最常見的心血管異常包括心臟擴大、瓣膜返流、主動脈和/或肺動脈根部擴張、瓣膜脫垂等，當心臟擴大嚴重，導致充血性心力衰竭、肺部體積受壓，嚴重時造成患兒死亡。

Veiga‐Fernández等［41］也指出nMFS最常見的產前檢查結果是心血管異常，若產前檢查發現心臟問題，應進一步檢查其他部位有無異常。nMFS 患兒生后15個月內的病死率約73.68%，早發性MFS的產前診斷具有很大的挑戰性，需多學科參與。

Wang 等［42］運用胚胎植入前遺傳學診斷（pre‐implantation genetic diagnosis，PGD）的方法幫助一對夫婦（父親為MFS 患者）產下一個無致病基因突變、無先天性心臟畸形的新生兒，截至目前已有多項報道［43-44］運用PGD 方法篩選胚胎中的致病突變，除MFS 外，PGD 方法也可用于其他單基因遺傳病，結合三代測序技術，進一步為具有遺傳病高風險的家庭獲得健康的后代。

4 小結

MFS 可累及全身多個系統，臨床表現不一，不典型患者診斷時需與其他結締組織疾病相鑒別，確診后建議盡早口服藥物干預，密切隨訪心臟、大血管情況，必要時手術干預。nMFS 患兒生后即發病，進展快，病情重，早診斷早治療有助于改善患兒預后。評估主動脈受累程度、明確基因型-表型關系將對創建更準確的風險分層系統、建立有效的遺傳咨詢及個性化診療方案具有重要意義。產前遺傳診斷對于MFS 高遺傳風險的家庭意義重大，需加強這部分家庭的產前咨詢意識。關于MFS 的治療，建議由包括臨床遺傳學家、心臟病學家、眼科醫生、骨科醫生和心胸外科醫生等在內的多學科團隊進行綜合管理，為延長MFS 患者的生存年限、提高其生活質量而努力。