知往鑒今：人感染猴痘史及其非同尋常的2022 年多國暴發疫情

姚開虎

（國家兒童醫學中心/首都醫科大學附屬北京兒童醫院/北京市兒科研究所皮膚疾病研究室/兒科學國家重點學科/教育部兒科重大疾病研究重點實驗室，北京 100045）

2022 年5 月7 日，英國向世界衛生組織（World Health Organization，WHO）通報了1 例人感 染 猴 痘（human monkeypox，HMPX） 病 例［1］。自此截至6 月14 日，全球36個非地方性流行國家報告HMPX 已超過2 000 例。此次疫情，引起了全球衛生領域的廣泛關注，WHO 評估此次疫情是“非同尋常的（atypical）”［2］。要科學客觀地認識此次疫情，并充分理解這一評語，就必須了解猴痘及HMPX 的歷史，知道“尋常的”暴發是什么樣。因此，本文在系統回顧猴痘，尤其HMPX 歷史的基礎上，結合近期WHO等組織機構，以及專家學者的觀點，討論分析此次疫情非同尋常的表現及可能原因，供大家參考。

1 猴痘病原的發現及其特征

1958 年，von Mangnus 等從新加坡運抵哥本哈根的兩批食蟹猴（一種獼猴）中觀察到兩起非致命性痘樣疾病暴發，分離培養出一種與已知正痘病毒特征不同的病毒， 命名為猴痘病毒（monkeypox virus， MPXV）［3-4］。 正 痘 病 毒 屬（orthopoxvirus）病原體是研究最多的痘病毒，其中有4種曾在人類疾病及免疫預防史中發揮過重要影響，即引起人類特有全身性疾病的天花病毒（variola virus，VARV）；用于制備疫苗，在消滅天花中發揮重要作用的痘苗病毒（vaccinia virus，VACV），VACV免疫后對MPXV等其他正痘病毒感染均有預防效果；早期可能曾用于接種以預防天花的牛痘病毒（cowpox virus，CPXV），以及MPXV。

MPXV最初分離自猴，并因此命名。但是，至今仍未完全明確其自然生態中的貯主和偶然宿主。研究表明，有多種動物在維持MPXV的毒性和傳染性中發揮作用，它的自然生命周期是一個貯主和偶見種之間相互影響的復雜過程。20世紀80年代，WHO 在剛果民主共和國（Democratic Republic of Congo，DRC） 開展的血清學調查表明，猴類MPXV感染與人類一樣也呈散發性，MPXV的動物宿主范圍很廣［5］。39%～50%的西非松鼠和50%紅腿太陽松鼠血清MPXV特異抗體陽性，并可從病鼠身上分離到病毒［4］。美國2003 年HMPX 暴發，調查發現MPXV源于從加納進口的幾種非洲嚙齒類動物［4］。MPXV實驗室的感染宿主包括食蟹猴、草原土撥鼠和地松鼠等［6］。實驗室研究證實，所有地松鼠感染MPXV 后都表現為暴發性疾病，6～9 d 后死亡［7］。MPXV 寬泛的宿主范圍引起了普遍重視，因為這種特性可能使其容易適應新宿主和新地域［6］。

HMPX和普通型天花臨床表現相似，MPXV與VARV 也常被認為是近親，但比較基因組學表明MPXV是一個獨特的毒種，是從與天花病毒不相關的正痘病毒祖先衍化而來，它們相互之間并沒有直系關系，MPXV 無法輕易衍化為VARV，反之亦然。MPXV基因組末端區域編碼毒力和宿主范圍相關的序列，與其他正痘病毒存在很大差異［4］。近期一項對正痘病毒基因組進化的研究表明，正痘病毒4萬年前就出現了不同分化，現代生活中存在的正痘病毒起源于1 700～6 000年前，大約3 500年（95%最大后驗密度的范圍為2 200～5 400年）前衍化出MPXV［8］。

分離鑒定出MPXV后不久，在動物猴痘暴發研究中已鑒定出兩種不同毒株，其中一種生物學特征與VARV和CPXV很容易區分，而另一種有些特征很難與VARV分開［3］。全基因組限制性片段長度多態性分析和單基因系統發育學已經證明，MPXV存在來自西非和剛果盆地兩個地域區的分化支，常稱為西非支和中非支（也稱剛果盆地支）［9］。全基因組測序進一步確認了這一點［10］。分子進化史研究提示，MPXV大約在600年（300～1 000年）前演化出西非支［8］。識別MPXV的兩種不同分支有助于理解猴痘的病理學差異。西非支補體控制蛋白（complement control protein，CCP） 不具有功能。而CCP 能抑制經典和替代補體激活途徑，并抑制補體介導的病毒中和作用。因此，CCP缺失的西非支MPXV對食蟹猴的毒力比中非支低。HMPX的流行病學分析也支持這一毒力學差異。西非支HMPX的病死率通常＜1%，而中非支HMPX的病死率常常＞10%［10］。最近一項系統回顧分析也顯示，過去50年可匯總的HMPX 病死率為8.7%（7.0%～10.8%），中非支為10.6%（8.4%～13.3%），西非支為3.6%（1.7%～6.8%），西非支的死亡病例均發生于非洲（9/195，4.6%），非洲以外的52 例無死亡記錄［11］。研究者認為，2017 年以來，西非出現少數HMPX死亡與幼年或未經治療的艾滋病患者感染有關［2］。

2 1970～2021年猴痘流行病學調查

發現MPXV 以后的最初10 余年中，美國、荷蘭和法國等在非人靈長類動物中觀察到9次動物猴痘暴發，有幾次疫情明確報告了動物來源，均為新加坡、印度、菲律賓和馬來西亞等亞洲國家，無非洲來源［12-13］。最近，Tiee等［14］從博物館1 038份中非洲繩松鼠皮膚樣本中，檢出MPXV 共93 份（9.0%），確認1899 年就存在MPXV 感染。通常情況下，感染MPXV動物在皮疹出現前無明顯臨床表現。幾種不同靈長目物種的臨床嚴重性也有差異，猩猩特別易感，皮疹出現前的急性病毒血癥階段就可能死亡。但是，早期并沒有處置這些動物猴痘的人員發生感染的報道［13］。

2.1 1970～1980年HMPX疫情

HMPX 和普通型或輕癥天花在臨床上很難區分，所以直到天花停止流行時才確認HMPX 是另外一種疾病［6］。1970年，DRC一個已經2年沒有天花病例的地區出現1名9月齡“天花”男童，后確診為MPXV 感染，這是歷史上首例HMPX 確診病例［15］。

Cho 等［3］1973 年總結時，DRC、利比里亞和塞拉利昂共報告了6 例HMPX（包括首例），均為兒童，年齡9月齡至9歲；所有病例首先皆診斷為“天花”，病原學確診為HMPX；其中3名兒童為玩伴，皮疹相繼出現，提示有共同暴露；有1 名24月齡兒童發病前3～4周曾參與清除“紅猴”胃腸內臟的事；6 例兒童均存活；6 例患兒的家庭成員無一發病。

Breman 等［15］總 結1970～1979 年 間，共 報 道HMPX 47 例（包括貝寧自尼日利亞輸入性病例1例），每年報告1～12 例，全年散發，以旱季為多。病例來自于5個中非和西非國家（新增尼日利亞、科特迪瓦），其中DRC就報告了38例。所有病例都發生在熱帶雨林地區，病例常集中發生于獵食野生動物的某些村落，偶有家庭聚集病例。47 例患者年齡范圍為7 月齡至40歲，15歲以下兒童占85%。8例7月齡至7歲患兒在急性期死亡（17%）。4例可能屬于人與人傳播，據此評估密切接觸的易感家庭成員續發發病率為8%（3/40），所有易感接觸者續發率為3%（4/123），遠低于天花續發率（25%～40%）。因此當時認為HMPX 不是一個嚴重的公共衛生問題，但也指出還需要更多調查。另一文獻顯示，至1980 年共報告HMPX 59 例，來自6個國家（新增喀麥隆）［16］。

人傳人續發病例的發生提示對于未免疫人群來說，HMPV 是否可能替代天花的問題。1979 年11 月， 全球根除天花認證委員會（Global Commission for the Certification of Smallpox Eradication）發布意見認為HMPX 不會威脅天花根除行動，也不影響當時仍在繼續的免疫接種的合理性。但是，天花病例剛消失不久就出現了HMPX，其公共衛生的重要性，以及是否可能影響消滅天花行動，還需要進一步評估。因此，對科特迪瓦、塞拉利昂和DRC 的10 300 名15歲以下兒童開展了血清學調查，發現正痘病毒抗體平均陽性率為15.4%（12.5%～19.2%）；對420 例正痘病毒抗體陽性血清標本進一步檢測了MPXV 特異性抗體，證明73 例來自于MPXV 感染；3 460 份未免疫的血清中，27份MPXV特異性抗體陽性；MPXV特異性抗體陽性率在5～9歲兒童中最高（13.1‰），是0～4歲兒童（3.3‰）的4倍；生活在熱帶雨林地區的兒童抗體陽性率明顯高于熱帶草原地區兒童；30%抗體陽性兒童沒有病史，也沒有查及痘疤（pock scars），考慮為亞臨床感染［16］。同時，WHO還計劃啟動了一項強化的主動性監測項目（intensive active surveillance programme）。

2.2 1981～1986年WHO在DRC開展的HMPX監測項目

繼兒童血清學調查之后，WHO 于1981～1986年在DRC的流行性疫源地（1970～1980年報告了48例HMPX 的雨林地區）建立了一個監測系統，此次監測明確了HMPX 可人傳人，且可連續傳幾代。基于此次調查數據建立的模型預測HMPX 在人際間不能持久傳播。

監測期間，西非和中非共報告HMPX 404 例，其中386 例來自于DRC，338 例由此項目報告。在包括1/3病例的某地區估計的年化發病率為0.63/10萬，遠低于同一地區瘧疾（32.1/10 萬）和蠕蟲病（27.6/10萬）的發病率。研究認為，報告病例較監測前升高8倍得益于主動監測，而不是發病率的真實增加。1/3 病例出現于6～8 月，可能與農業和狩獵的戶外活動增加有關。監測項目發現的338病例中，單個散發132 例，集中發生病例有71 起，每起有2～7個病例（共同動物暴露或人傳人）；245例（約3/4）感染來源于動物（其中42 例為共同暴露），人傳人續發病例93例（28%），69例為第1代病例，19 例為第2 代病例，5 例為第3 代或第4 代病例［16］。監測項目中338例患者的年齡范圍為3月齡至69歲，86%小于10歲，52%小于5歲。首發病例和續發病例年齡和性別分布有所不同，首發病例15歲以下兒童占93%，3～4歲兒童最多（27%），其次為5～6歲（20%）；首發病例男性占58%，續發病例女性占57%；15歲以上的首發病例中女性占56%（5/9），而續發病例中女性占71%（10/14）。密切接觸的易感者續發率為9%，0～4歲兒童的續發率最高（13.9%）；無接種疤痕人群的續發率（7.5%）約為有接種疤痕人群（1.0%）的8倍；家庭接觸者的續發率（3.7%）約為家庭以外人群（1.9%）的2倍。有生活區密閉空間內MPXV暴露史的未接種疫苗的人群中，發病者不到10%。上述結果提示直接身體接觸可增加感染風險，空氣傳播可能性很小。對HMPX 接觸者的血清學研究表明，18%的未免疫者和28%的免疫者存在亞臨床感染，疫苗免疫者發病一般較輕，皮疹很少［16］。疫苗免疫接種的保護率約為85%［5］。338例患者的病死率為10%［5］。

Jezek 等［17］報道一起1983 年續發4 代的HMPX暴發，首發病例可能因接觸猴而感染，其他4例因接觸前一病例相繼感染。前3例是因為密切的家庭內接觸而感染，最后1例可能因醫院內共用注射器而感染。

但是，隨著免疫接種的停止，人群免疫力不可避免下降，當時預期HMPX 病例會增多。WHO研究人員采用計算機模型并考慮疫苗接種逐漸停止等因素，100次不同模擬的結果提示，如果出現首發147 例的HMPX 暴發，可能會續發182～355例，續發可能到11 代；最糟糕的狀況可能續發290～661例，持續到14代。這個評估結果遠遠低于天花、水痘和腮腺炎。模擬研究還提示78%的首發病例沒有續發病例。即使不采用特殊的衛生干預措施，所有模擬疫情都會自行終止［16］。這個模型研究提示，MPXV無法在人類群體中單靠人傳人實現永久性傳染，持久存在HMPX 必須依賴動物宿主頻繁將感染引入人群，因此，當時認為HMPX并不是一個嚴重的健康問題［5］。

2.3 1987～1995年HMPX疫情

WHO 在DRC 開展的HMPX 監測在1986 年結束，隨后相關資源也轉向當時更受關注的艾滋病研究。西非和中非HMPX病例報告明顯減少。1987年報告6 例，1990 年1 例，1991 年5 例，1992 年1例，共13例，其中加蓬10例，DRC 2例，喀麥隆1例。13例均為兒童。加蓬病例中有兩組兄弟姐妹，HMPX分別發生于1987年和1991年［16］。

2.4 DRC 1996～1997年HMPX暴發

1996 年，無國界醫生組織（Medecins Sans Frontieres） 告 知WHO 在DRC 疫 源 地 區 有 可 疑HMPX 暴發，2 月中旬出現了第1 例患者，為35歲男性。后續病例波及13個村落，直至8 月底［16］。此時才由無國界醫生組織和當地衛生機構組成了調查組開展回顧性調查。次年2 月，WHO 又開展了第2次回顧性調查。因是回顧性調查，很多推測無法驗證，雖然留下一些疑點，但也揭露了HMPX表現的復雜性，并提示HMPX 完全可能引起以人傳人續發病例為主的疫情。

此次疫情共確診HMPX 患者92 例，并在調查中認定了另外419 例［18］。與之前暴發相比，此次疫情中續發病例所占比例較20世紀80年代顯著增加（78%與28%），病死率低了很多，僅為1.5%（20 世紀80 年代約為10%）；但家庭中的續發率與20 世紀80 年代的監測結果相似。有研究者認為，因為停止了疫苗接種，人群免疫保護減弱導致了疫情中續發病例明顯增多。如果真是如此，病死率應該增加，但事實上反而明顯下降。當時無法排除傳播性更強，而毒力更低的毒株在DRC傳播。Di Giulio等［19］認為，1996～1997年暴發期間使用的病例定義與1981～1986年主動監測期間相比特異性較差，大部分病例可能是水痘，并不是HMPX。水痘也是DRC 的一種常見疾病，其特征為易感人群中有很高的續發病例（＞85%）及兒童低病死率（＜0.01%）。2001 年2～8 月，DRC 的Equaterur 省發生7起以膿皰疹為特征的疾病暴發，都疑為HMPX暴發，共涉及31人，5人死亡。但檢測所獲標本后確定為HMPX 暴發僅兩起（16 例，4 例死亡）；有兩起暴發與MPXV 和水痘-帶狀皰疹病毒都有關（7例，1例死亡）；另兩起疫情為水痘（6例，無死亡）；還有一起沒有HMPX 或水痘的病原學證據（2例，無死亡）［20］。

2.5 美國2003年HMPX暴發

2003 年美國中部HMPX 暴發前，非洲以外沒有報告過HMPX 病例。這次暴發再次證明了這種人畜共患病適應新生態環境的能力。2003 年美國報告了72例HMPX患者，中位年齡為28歲［19］；小于18歲兒童占29%（10/34）［11］。能追溯到數據的69例患者中，18例（26%）住院，2例表現嚴重的患者均為兒童，無死亡病例。此次美國暴發的HMPX均為動物感染人，無人傳人。追溯性調查證實，所有HMPX 病例均與從一家動物經銷商購買草原土撥鼠相關。這些草原土撥鼠因接觸了從加納進口到德克薩斯的嚙齒類動物而感染。研究者認為這種人畜共患病未能大規模暴發，可能與美國人群自然抵抗力較高、患者群體的健康狀況較好、繼發感染較少和／或較好的醫療護理有關。后期病毒學的研究證明，引起此次疫情的是西非支MPXV［4-5］。

2.6 2004～2021年HMPX疫情

2003～2017年，非洲以外國家和地區沒有報告HMPX病例。

2005年11月至2007年11月，DRC中部開展了基于人群的HMPX主動監測。結果確診HMPX患者760 例，年發病率為5.53/萬（2.18/萬～14.42/萬）；與1981～1986 年相應地區的發病率（0.72/萬）比較，2006～2007 年發病率（14.42/萬）升高了約20倍。監測還發現，增加HMPX 的風險因素包括：雨林地區生活、男性、年齡＜15歲和未接種天花疫苗；未接種疫苗者發生HMPX 的風險約是接種者的5.2倍（4.05/萬比0.78/萬）［21］。

2017 年9～11 月，尼日利亞發生了截至當時最嚴重的西非支HMPX疫情，首發病例為11歲男孩，此后監測共發現146 例疑似病例，42 例確診病例。確診病例中62%為21～40歲成人，男女比為2∶1，死亡1例（有免疫抑制病史）。此次疫情中，發現3起家庭聚集性病例。雖然有一個家庭中的續發率高達71%，但此次疫情的大部分病例并沒有流行病學關聯，提示為多來源的暴發，尚不清楚環境和生態學改變與此次突發的HMPX 再現之間有無關系［22］。最新匯總數據顯示，2017 年尼日利亞HMPX 確診病例達到88 例；且疫情并未中斷，2019～2021 年，尼日利亞每年報告HMPX 病例8～49例［23］。

2018 年首次出現由人將MPXV 帶出非洲的報告［24］。2018年9月，英國報告2例互不相關的尼日利亞旅游回國的HMPX病例，其中1例在治療過程中，可能通過污染的床上用品，感染1 名護理人員，后者接種疫苗后約1 周仍發病，其接觸的134人中4 人患病［25］（但無確診HMPX 信息，筆者注）。2018年10月以色列報道1例38歲男性，為長期駐扎尼日利亞的工作人員回國后發病，出現皮疹12 d 前，曾在尼日利亞處理嚙齒動物，該患者在以色列接觸的5 名家庭成員和11 名醫護人員中僅1人同意接種疫苗，隨訪無一人發病［26］。

2019年5月，新加坡報告1例38歲尼日利亞男性輸入性病例，約2周前有參加婚宴食用燒烤野味史，無續發病例［27］。2019年12月，英國再次報告1例自尼日利亞輸入的HMPX病例［28］。

2020 年非洲以外地區沒有HMPX 病例報告。當年尼日利亞報告8例HMPX，是2017年疫情以來報告病例數最少的年份［23］。

2021 年5 月，1 名在尼日利亞工作、生活的英國人回國后發病，在因新型冠狀病毒肺炎疫情防控居家隔離期間發病，與其接觸的2名家庭成員相繼發病并確診［28］。2021年7月，美國報告1例從尼日利亞到達拉斯的中年男性美國籍病例，認為是2017年尼日利亞疫情以來第7例非洲以外國家報道的HMPX（實為第10 例，筆者注）。此例發病1 周前參加過社交聚會，但在尼日利亞的調查并沒有找到可疑的感染來源，接觸過的當地人中也沒有出現與之相關的患者。223 名接觸者中，189 名劃定為低風險，34 名應考慮立即接種疫苗，但無人同意接種，后續沒有出現HMPX 病例［29］。4個月后，美國再次報道自尼日利亞旅行回國的輸入性28歲男性HMPX 病例，美國因此發布了尼日利亞旅行警告，認定40個接觸的醫護人員沒有高感染風險，他們沒有接種疫苗，后續也無發病者［30］。

從上述HMPX 的流行病學史看，不論是非洲國家還是非洲以外國家，總的來說，HMPX病例均有隨年代增多的傾向。Bunge等［11］研究發現HMPX病例數在DRC明顯增多，1970～1979年及其后每10年報告的確診、可能和可疑病例總數分別為38、343、511、10 027 和18 788 例；其次便是尼日利亞，過去50 年共確診181 例，確診、可能和可疑病例總數第3、4 位的是剛果共和國（97 例）和中非共和國（69例）。報告病例的中位數年齡在過去50 年中也有所增大，由20 世紀70 年代的4歲，20世紀80 年代的5歲，增加到21 世紀00 年代的10歲，21 世紀10 年代的21歲。研究者認為，HMPX的這些流行病學變化可能與停止天花疫苗接種，對MPXV 的交叉免疫保護減弱，導致人傳人有關。一項尼日利亞的研究顯示，從人群免疫接種率來看，2016 年已經降低至10.1%，從免疫保護水平看，已從20 世紀70 年代的65.6%降至2.6%；到2018 年，疫苗免疫率為9.3%，人群免疫水平僅有2.2%［31］。筆者認為這一解釋尚待商榷，隨著時間流逝，未免疫接種人群年齡增長不可避免，但是這一過程中，兒童始終是最易感者。非洲病例發病年齡增加可能與對兒童保護意識的增強，避免了早期暴露有更大關系，易感性得以保持到成年，這和非地方性流行國家成人感染病例性質相同，但與當前百日咳等某些兒童期疫苗接種后免疫力逐漸降低，青少年和成人發病增多的現象有本質不同。

3 2022年HMPX疫情暴發

基于既往病例報告情況，WHO 確定HMPX 有地方性流行的國家包括：喀麥隆、中非共和國、科特迪瓦、DRC、加蓬、利比里亞、尼日利亞、剛果共和國和塞拉利昂，還包括僅報道過動物猴痘的加納，以及有輸入病例記錄的貝寧和南蘇丹等非洲國家［2］。其中，目前報告西非支MPXV感染病例的國家主要為喀麥隆和尼日利亞，中非支MPXV感染病例主要有喀麥隆、中非共和國和DRC。針對2022年暴發疫情，WHO要求除喀麥隆、中非共和國、DRC 和尼日利亞外，其他所有國家都應報告新發HMPX 病例，而且要求如果中非國家發現西非支MPXV引起的HMPX病例，也應報告［2］。

3.1 地方性流行國家的HMPX狀況

2020～2022年間，非洲中部、西北部和西南部地區的國家報告了HMPX 病例。喀麥隆2021 年12月暴發HMPX疫情，截至2022年2月17日，確診3例，疑似病例25 例，其中2 例死亡。2022 年3 月14日，中非共和國報告了6例HMPX確診病例，包括2 例死亡。2022 年1 月1 日至4 月17 日，DRC 報告了1 152 例疑似病例，其中55 例死亡（4.8%）；而2021 年同期只報告了138 例疑似病例，14 例死亡（10.1%）。2022年1月至4月尼日利亞報告了46例疑似病例（其中15 例確診）［24］。WHO 最近的通報顯示，2022年1～5月，7個非洲地方性流行國家共報告了確診44例，疑診1 408例HMPX；確診加疑診病例數DRC為1 294例，尼日利亞87例；死亡66例，DRC為58例，尼日利亞1例［2］。

3.2 多個非地方性流行國家的HMPX暴發

2022年5月7日始，英國等多個非地方性流行國家報告了HMPX病例。5月13日，英國再次報告了與5 月7 日病例無關聯的同一家庭的2 例HMPX（另一家庭成員已康復）。5月16日，英國又報告4例男性HMPX，并指出均為同性戀、雙性戀等有男男性行為者。此后從5 月18 日開始，其他國家相繼報告病例。5 月18～20 日3 d 內，另外12個國家報告了確診病例［32］。英國［1］和其他國家［32］報告本國最初幾個病例時提供了某些病例信息。筆者統計5 月7 日至6 月2 日，19個國家通報的53 例HMPX 中，明確為女性僅2 例，男性43 例，其他8例未通報；英國、阿聯酋和以色列各有1例明確有尼日利亞或西非旅行史；除外英國、西班牙和葡萄牙病例以外，其他國家的20例患者中，6例有西班牙或葡萄牙旅游史，4例有英國、比利時等歐洲旅游史，1 例加拿大旅游史；至少3個國家報告的病例是在泌尿生殖或性傳播感染診所發現。

后期通報信息中只有病例數。截至2022 年6月15 日，全球36個國家和地區共報告2 027 例HMPX［33］。歐洲累計確診病例數1 745 例，包括英國524例，西班牙313例，德國263例，葡萄牙241例，法國125 例，荷蘭80 例，比利時52 例，意大利50 例，瑞士28 例，愛爾蘭15 例，瑞典10 例，斯洛文尼亞和丹麥各7例，捷克6例，奧地利4例，芬蘭、冰島、匈牙利和羅馬尼亞各3 例，拉脫維亞、挪威和希臘各2例，馬耳他和波蘭各1例。美洲共計253例，包括加拿大158例，美國83例，墨西哥5 例，阿根廷和巴西各3 例，委內瑞拉1 例。其他國家和地區報告病例情況為：阿聯酋13 例，澳大利亞8 例，以色列5 例，格魯吉亞1 例，非洲地方性流行國家以外的摩洛哥和直布羅陀各1 例。另外，搜索文獻發現，截至5 月23 日，巴基斯坦報道 了2 例［34］。泰 國5 月30 日 曾 報 道 轉 機 乘客HMPX病例［32］。

2022年非地方性流行國家通報HMPX 信息中，鑒定過的MPXV毒株都屬于西非支［32］。Isidro等［35］對葡萄牙5月15～17日分離的9株和美國1株MPXV進行了全基因組測序，分析表明，所有序列緊密聚集在一起，提示多國疫情很可能起于同一來源；毒株與2018 年和2019 年尼日利亞輸出到英國、以色列和新加坡病例的毒株關系最為密切；并已發現暴發毒株群內已有微進化跡象，群內已出現7個單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點，其中含2個SNP 的1個亞支內的毒株在錨蛋白/宿主范圍（ankyrin/host range）基因區缺失了913 bp 片段。前期已有研究假設這種基因丟失可能與人際傳播相關。另一項研究顯示5 月13日比利時分離的MPXV 與5 月4 日葡萄牙毒株最為密切，與2018 年和2019 年尼日利亞輸出毒株關系密切，其次為2017 年尼日利亞暴發疫情毒株；美國2003 年暴發毒株等則屬于西非支的另一亞支［36］。

4 2022年多個非地方性流行國家HMPX暴發疫情的非同尋常

4.1 非同尋常之處

（1）短時間內病例急劇增多。近幾年來，非洲HMPX 地方性流行國家的疫情為常態，2021 年12 月至2022 年5 月也沒有明顯活躍的跡象。但從2022 年5 月7 日英國報道首例以來，大約1個月時間，非地方性流行國家報告的HMPX 確診病例總數已超過2 000例。這種快速增加自然會引起研究者的注意［37］。而1970 年發現第1 例HMPX 后，到2003 年以前，相應地域沒有HMPX 病例報告。2003 年美國HMPX 暴發到此次疫情前相應地域報告的病例總數也不超過60 例。已經報告的數據已遠遠超過20 世紀80 年代模型預測“最糟糕的狀況”［16］。

（2）多國HMPX 暴發，疫情涉及的非地方性流行地域較以往顯著擴大。與HMPX 單個病例相關的公共衛生風險是廣泛的，因此在非地方流行性國家，出現1 例HMPX，就應認定為暴發［2］。2022 年以前，通常每年在非洲西部和中部出現幾千HMPX 病例，非洲以外只有與非洲旅居或進口感染動物相關的少數病例［37］。2003 年到此次疫情前，報告過HMPX 的非地方性流行國家只有4個，每次暴發僅涉及1個國家。但此次暴發，1個月就已有36個國家和地區報道了HMPX 確診病例，歐洲、亞洲、美洲、大洋洲，以及地方性流行國家以外的非洲地區都有涉及，同時，病例明顯集中于歐洲，提示病毒帶出非洲以后，傳播擴散可能主要發生在歐洲。大量MPXV出現在它通常不出現的地方，而且如此廣泛，必須要尋找原因。

（3）大量病例感染來自于人傳人。雖然早已證明MPXV可以人傳人，地方性流行國家也發生過以續發人傳人病例為主的暴發疫情。但是，非地方性流行國家HMPX 續發病例罕見。雖然此次還沒有具體的流行病學報告，但已有信息明確提示，絕大部分病例與HMPX 地方性流行國家沒有直接的流行病學聯系。這是歐洲第1次報告與自然疫源地無關聯的HMPX 病例［24］。此次疫情，HMPX 不僅走出非洲，而且通過人傳人的方式實現了國家之間的國際傳播，很可能存在涉及多代多國的傳播鏈。這種情況既往從來沒有發生過。

（4）特殊的患病群體和非常規傳播途徑。英國2022 年5 月16 日通報病例為男同性戀、雙性戀等有男男性行為者以后，各國相繼報告了具有相同特征的病例。因此，此次暴發病例較為集中于20～50歲的男性［37］。雖然已有報告顯示，過去50年HMPX 病例的年齡分布逐漸從小年齡兒童向青少年、成人移動，但總的來說，還是以＜15歲兒童為主。考慮到人畜感染的危險因素，以動物感染為主的HMPX 暴發（非洲），常以兒童為主。既往報道的病例相關職業包括貿易商人、學生、手工匠人、衛生人員、農民、獵人和運輸工作者［11］。

可能因為需要有海外旅行或工作的感染暴露機會，非地方性流行國家和地區的輸入性HMPX病例主要是成人。此次非洲以外疫情，很大可能也是以成人輸入性病例為起始。第1個英國報告病例及少數尼日利亞或西非旅居史病例也提供了起源線索。從整個疫情來說，肯定存在多個輸入性病例起始的傳播鏈。非特殊社群的HMPX 病例可能沒有引起足夠重視。

HMPX 的性傳播途徑雖不常見，但早有描述。Ogoina 等［38］調查2017 年尼日利亞HMPX 疫情時，已推測性傳播是一種可能的感染途徑，推測是皮膚直接接觸或通過分泌物傳播。毋庸置疑，性活動本身就構成了密切接觸，這本身并沒有超出對HMPX傳播途徑的認知。對這種意外傳播模式最可能的解釋是，MPXV碰巧被引入了有男男性行為的特殊社區群體，并持續傳播［37］。

（5）大量病例不明傳染源。既往非地方性流行國家出現的HMPX 病例，帶出非洲的途徑都很清楚，尤其是由人帶出非洲的病例，首發病例都有非洲旅居史。但是此次疫情暴發，雖然有少數非洲旅居史陽性病例，但這些病例與其他病例沒有關聯，各個國家的病例之間，也還沒有清晰和可靠的流行病學聯系證據。這些都需要進一步調查研究。

4.2 2022年多國HMPX暴發的原因探討

首先需要回答的問題是2022 年非地方性流行國家HMPX 暴發是怎么開始的［39］？為什么在短時間內出現大量病例？英國、阿聯酋和以色列報道了有西非旅居史的病例，結合2017 年尼日利亞疫情以來歐美HMPX 病例流行病學情況，提示此次疫情最大可能還是由HMPX 病例帶出非洲，而不是動物。后期特殊社群內的廣泛傳播，也提示最初帶出非洲的是人。雖然當前對獲得的MPXV基因組測序顯示序列幾乎完全相同，表明最近在非洲以外的疫情可能與一個早期的HMPX 病例有關。最簡單的解釋是，今年首例非非洲病例（尚未確定）是在訪問非洲疫源地區時通過動物或患者接觸而感染［39］。但筆者認為這一假說難以解釋病例何以在大范圍短時間內集中出現。另一種假設認為，在此次疫情暴發前，病毒已經在非洲以外的人類或動物中實現了持續傳播，但未被發現。這種假設可能性很小，因為HMPX 通常會造成可見病變，容易引起醫生的注意［39］。

筆者認為，長期以來，能夠感染人并具人際傳播優勢的西非支毒株早已分布于多個疫源地，2018～2021 年已反復發生非洲以外地區輸入性HMPX疫情。此次暴發毒株序列與2018～2019年非洲以外HMPX 的西非支毒株序列遺傳關系也很近。因此，2022 年HMPX 暴發很可能是2017 年以來尼日利亞疫情的延續和蔓延，應該將其作為整體來思考和調查研究。而且，2022 年非地方性流行國家暴發疫情完全可能源于多個HMPX 輸入病例，其中屬于特殊社群的感染者在聚會活動中播散了病毒。最新的毒株進化樹顯示，盡管都屬于與2017 年尼日利亞遺傳關系很近的西非支，但已發現此次疫情中美國有兩株與其他地區分離株有所不同［32］，提示感染是多源的。另一方面，既往報告的HMPX人傳人續發率差異大，16篇文獻中9篇報告0%，另外6 篇報告0.3%～10.2%，但針對一次家庭聚集性暴發的報告高達50%［11］，2017 年尼日利亞單個家庭評估高達71%［22］（與天花相當，甚至更高，筆者注）。這次暴發中涉及的特殊社群因其行為方式，可能有更高的續發率而導致病例短時間內大量出現。據美聯社報道，衛生官員已經注意到西班牙和比利時的兩次狂歡會活動與此次HMPX 疫情可能有關［40］，西班牙馬德里衛生部門也在調查加那利群島一次吸引了大約8萬人的同性戀活動與馬德里桑拿浴病例之間可能存在的聯系；德國有4例確診病例可能與西班牙加那利群島和柏林的“性相關的聚會活動”有關。此外，正痘病毒在體外環境可以存活較長時間，通過接觸污染的床上用品，或者污染的門把手等可以感染HMPX［39］。筆者認為，此次疫情患者在短時間內出現，除了直接接觸以外，可能存在某種與特殊社群相關的共同暴露途徑，例如污染浴池、清潔用具、聚會環境等，使得共同暴露的多人同時或先后感染。共同暴露于感染MPXV動物也可能導致病例集中出現，如美國2003 年疫情，但并不符合此次疫情。其他一些因素也可能與疫情發生和快速擴散有關。例如，因為新型冠狀病毒肺炎疫情防控長時間限制了社交活動，取消限制措施后，人類行為不是簡單地恢復疫情前狀態。目前，沒有數據顯示2022 年歐美等地去尼日利亞或西非旅游的人數較以往增多，或旅游者有更多親近動物、嘗試野味的行為，也還沒有報告表明今年特殊社群活動更為頻繁或規模更大，但長期管控之后取消限制措施，很有可能出現上述變化。再有，疫情防控減少了人類對自然生態的干擾，自然環境和動物活動悄然改變，限制措施放松后，人接觸到動物的機會很可能增加。

是性傳播方式導致了病毒的快速傳播嗎？MPXV通過接觸病損、體液、呼吸道飛沫和被污染物質（如床上用品）在人際傳播，食用未充分煮熟的肉類和感染動物的其他動物產品也可能感染［2］（聚會活動中常發生，筆者注）。有研究者認為出現與性行為有關的病例并不意味著病毒具有更強傳染性或更容易通過性行為傳播，僅僅意味著病毒仍然以密切接觸的方式進行傳播［39］。雖然病毒變異適應這一傳播途徑的可能性很小，但關于這一問題，筆者認為有些細節可能會影響這一問題的答案。已知HMPX 傳染期是從前驅期直到皮損結痂脫落。但是，從當前的公布信息，還無法回答對于性傳播途徑來說，感染者是否具有更長的傳染期，所需的暴露時間是否更短，引起感染所需的病毒量是否更少，而感染者是否在發現異常方面或求診方面有更長的時間延遲等問題。與性相關的直接或間接共同暴露風險在其中發揮的作用也可能被忽略。

另一個常見關注點是病毒變異是否是此次非同尋常疫情的原因？此次暴發的病原仍然屬于西非支MPXV。DNA 病毒變異較慢，雖然和既往HMPX 分離毒株有一些差異，但沒有出現明顯分化。筆者認為病毒感染和傳播機制出現某些跳躍性變化的可能性不大，尤其將本次疫情與2017 年以來尼日利亞及其輸出HMPX 疫情結合起來考慮時，因病毒變異引起2022 年暴發的可能性更小，而病毒變異對于評估2017 年以來全球范圍內（包括非洲）西非支HMPX 疫情變化可能具有更為重要的意義。但是，要認識病毒進化及其影響，對動物來源的MPXV也需要進行測序，目前幾乎沒有足夠的序列信息可以與新序列進行比較，以評估當前毒株變異的影響程度［39］。

4.3 風險性評估與防控策略

WHO 評估目前全球總體上的公共衛生風險為中等，因為這是首次在不同國家和地區同時報告HMPX病例，集中暴發，且病例與西非或中非流行國家沒有明確聯系。當前的流行病學數據提示病毒已經開始廣泛的人際傳播，可能已傳播數周或更長時間，而未被發現。從既往暴發疫情來看，死亡病例更多地發生在兒童和免疫功能低下者，包括艾滋病毒感染控制不佳的人，他們感染HMPX，個體健康風險較高，也可能帶來更高的公共衛生風險。如果衛生工作者在醫護行為中未穿戴適當的個人防護設備，則有感染風險［2］。從前述歷史回顧來看，通過日常接觸感染MPXV的可能性很小。同乘航班及醫療行為中的常規接觸者，沒有接種疫苗，也沒有出現病例［29-30］。還有一些可能性很小，但無法完全避免的風險，例如孕婦感染、母嬰傳播風險。

WHO 還擔心目前報告的病例數量可能低估HMPX的流行情況。因為一些HMPX患者癥狀相對輕微，病程自限，可能沒有就診；從全球范圍來講，臨床醫務人員實際上對HMPX 缺乏臨床認識，缺乏可用的診斷試劑和其他用品；立即建立有效的監測系統更為困難［2］。

對一般人群來說，感染MPXV 的風險很低［2，24］。HMPX雖有人際傳播，但MPXV人傳人能力有限。人際傳播需密切接觸，猴痘仍以人畜共感染為主要特征。非洲易發生HMPX 的有利條件包括：（1）MPXV在人類聚集地周圍的農業地區和森林動物體內進行地方性動物間傳播；（2）食用未熟透野生動物的習俗；（3）狩獵、剝皮、以獸體標本為玩具等密切接觸動物的人類行為［4］。除了居住在雨林地區是感染MPXV的危險因素外，報告的其他危險因素還有：共用房間和床鋪、同一個家庭、食用同一道菜是人際傳播的危險行為；戶外或地面睡覺、生活在雨林附近、進入森林等會增加接觸動物的風險，是從動物獲得感染的風險因素。令人意外的是，協助入廁、打掃衛生和清洗衣服與感染MPXV并無明顯關系，準備野味或食用小羚羊（duiker）是保護因素［41］。這一結果也許和調查人群的年齡分布有關，對于疫源地的成年人，這些行為很有可能與早期感染相關，此后反而成為保護因素。非疫源地人員，不論年齡都應該避免無保護地接觸野生動物，尤其是那些生病或死亡的動物，不要食用來源不明、沒有徹底熟透的野生動物肉［2］。

天花疫苗接種可以有效預防HMPX，公共衛生人員可采用“包圍接種（ring vaccination）”策略來遏制病毒傳播，即為HMPX 患者的密切接觸者接種疫苗，以切斷傳播途徑。從現有情況看，可能并不需要采取包圍接種以外的防控策略來遏制當前疫情［37］。作為一般個體，只要做好日常防護，潔身自好，對HMPX無需恐慌。

但問題通常有兩面，因為此次暴發中涉及特殊人群，可能導致忽視或低估此次疫情中一般人群感染的風險。WHO 認為HMPX 完全有可能已由特殊人群帶回到社區，MPXV不僅能通過直接接觸感染，也可以通過接觸受污染的材料而傳播［2］。因此，已有疫情的國家和地區應立即采取行動，控制風險群體之間的進一步傳播，并防止向一般人群傳播，避免HMPX 在非地方性流行國家成為持久的臨床疾病和公共衛生問題［2］。如果引發一般人群的感染，從歷史數據，以及中非、西非的數據看，兒童將可能成為高風險人群和重癥患者人群。

直到如今，對MPXV的動物貯主和如何在動物中持續傳播仍沒有清楚的認識，這也影響到對疫情發展的評估。雖然當前認為此次疫情可能不是感染動物所致，但HMPX 病例可能將病毒帶給當地動物，如果在動物中建立起儲存庫，將可能反復地傳播給人類，即使沒有已知動物病毒庫的國家也可能發生這樣的情況［39］。歐洲衛生官員強烈建議，屬于確診HMPX 患者的嚙齒動物類寵物，如倉鼠和豚鼠，應進行隔離和監測，或實施安樂死，以避免病毒蔓延的可能性。雖然風險很低，但如果真的發生，發現時則可能為時已晚，因為動物猴痘通常不會表現出與人類相似的明顯癥狀［39］。

5 結語

縱觀MPXV發現和HMPX的流行病學史，可以推斷未來相當一段時間內MPXV仍然是威脅人類健康的重要病原。人類在應對HMPX 過程中，初期因為與天花、天花根除和天花疫苗接種的關系，HMPX備受關注；對其低風險的評估，以及艾滋病的出現，對其重視程度一度明顯下降，直至此次“非同尋常的”暴發。MPXV 從發現至今的64 年來，從動物感染，到52 年前發現HMPX；從偶然發現HMPX 人傳人續發病例到發現大量續發病例，約20 年前借感染動物走出非洲，再到4 年前由HMPX帶出非洲，引起零星續發病例，到如今不但以HMPX 走出非洲，且以人傳人在全球范圍內廣泛傳播。HMPX從一個兒童為主的感染到以成人為主，并已累及幾乎全年齡段人群。每過一段時間，MPXV及其感染就出現新的流行病學特點，這本身就構成了一段驚心動魄、發人深省的病原與人類互動的歷史。這在人類致病微生物的清單中，確是一個“非同尋常的”案例。HMPX目前還是以地方性流行為主，但其歷史及2022 年暴發疫情強調了HMPX 的全球相關性。關注和研究2022 年多國HMPX暴發的原因，需要調查和研究病原變異的作用。MPXV 中非支毒株感染人數更多，但限于DRC、中非共和國和南蘇丹等非洲國家，西非支主要出現于尼日利亞及非洲以外的國家和地區。因此HMPX 的流行病學史可能是兩種毒株的混合史，要準確評估病原在HMPX 發生發展中的作用，還需要更為詳細的追索和研究。長期以來，尤其新型冠狀病毒肺炎疫情以來，人類行為的變化對發生HMPX 疫情可能具有更為重要的影響，2022 年暴發尤其如此，此次疫情中涉及特殊行為的人類社群便是一個佐證。更為重要的是，關注HMPX暴發疫情，絕不能就事論事，孤立地看待HMPX暴發。它可能反映的是更為廣泛的人畜共感染，或者感染性疾病在新型冠狀病毒肺炎疫情防控及其后時代，病原與自然環境、人類行為變化相互作用過程中觸發疫情并蔓延的普遍模式。關注HMPX疫情相關研究時，應結合我國感染性疾病的流行病學變化，隨著疫情防控工作的推進和調整，適時安排疾病監測、臨床應對和防控工作。