伴高同型半胱氨酸血癥的亞急性脊髓聯合變性1例

張鑫，肖偉，張小東 ，余巨明(通信作者)

(1.川北醫學院附屬醫院神經內科，四川 南充 637000；2.川北醫學院臨床醫學系，四川 南充 637000 )

0 引言

亞急性脊髓聯合變性(SCD)是一種由于維生素B12缺乏而導致的神經系統變性疾病，累及中樞和周圍神經系統，臨床上以雙下肢痙攣性癱瘓、深感覺缺失及步態障礙等為主要表現。維生素B12缺乏亦可影響體內甲硫氨酸代謝；而高同型半胱氨酸血癥是一類由甲硫氨酸代謝障礙所致的疾病，其發病原因主要有遺傳因素和環境營養因素。現將一例5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變及維生素B12低下兩種因素共存的高同型半胱氨酸血癥，同時合并亞急性脊髓聯合變性的罕見病例報道如下。

1 臨床資料

1.1 現病史

患者男，64歲，因進行性四肢遠端麻木1月余，加重伴雙下肢乏力半月入院，入院前1月余患者無明顯誘因出現四肢遠端麻木，主要為指趾端，患者未予重視，半月前患者自覺癥狀加重，伴雙下肢乏力、步態不穩、食欲減退，余無特殊。既往體健，無胃腸手術、長期腹瀉、糖尿病、特殊藥物等可以引起B12降低及HCY升高的因素，查體：神清，雙上肢肌力5肌，雙下肢肌力4+級，肌張力正常，Romberg征陽性，一字步困難，雙下肢深感覺減退，雙側病理征陰性。實驗室檢查：血紅蛋白108g/L，平均血紅蛋白含量47.4pg，平均血紅蛋白濃度356g/L，血小板80×109/L；血清維生素B12為2pg/mL；同型半胱氨酸為172.8μmol/L。頸、胸MRI提示：頸6椎體平面至脊髓圓錐內后角處可見長T2信號影(圖一)，胃鏡檢查提示：慢性萎縮性胃炎，血清抗內因子抗體陽性(+)，抗壁細胞抗體陽性(++1:32)；外送同型半胱氨酸代謝相關基因提示：MTHFR基因rs1801133、MTHFR基因rs1801131和MTR基因rs1805087為雜合變異型，肌電圖無異常。

1.2 診斷及治療

診斷：①亞急性脊髓聯合變性；②自身免疫性胃炎；③高同型半胱氨酸血癥；④惡性貧血。

治療：予以甲鈷胺注射液500ug，一次/天，肌肉注射，葉酸5mg，三次/天，口服，維生素B1，10mg，三次/天，口服，兩周后復查血紅蛋白91g/L，網織紅細胞計數升高，血清維生素B12＞1500pg/mL，患者食欲好轉，雙下肢乏力、步態不穩較前明顯改善，指趾端麻木不適仍存在，出院后繼續予以甲鈷胺注射液500μg一次/天肌肉注射。

1.3 隨訪

患者出院2個月后復診胸椎MRI提示：胸段脊髓內異常信號，病變較前減輕(圖1)；血清抗內因子抗體陽性(+)，抗壁細胞抗體(+1:10)；實驗室檢查：血紅蛋白122g/L，平均血紅蛋白含量33.7pg，平均血紅蛋白濃度316g/L，血清維生素B12＞1500pg/mL，血漿同型半胱氨酸9.8μmol/L，目前患者食欲好，體重增加4kg，無雙下肢無力及步態不穩，僅遺留指趾遠端輕微麻木感。

圖1 患者脊髓MR影像表現

2 討論

亞急性脊髓聯合變性(SCD)是可累及中樞和周圍神經系統的神經變性疾病，主因維生素B12的吸收、結合、轉運障礙導致體內含量不足引起的；維生素B12缺乏導致核蛋白合成不足、影響髓磷脂合成等，從而造成髓鞘脫失、軸突變性而致病[1,2]，臨床上主要表現為雙下肢痙攣性癱瘓、深感覺缺失及步態障礙等[3]，常伴有惡性貧血。本例患者起病急，主要表現為趾指遠端麻木、感覺性共濟失調，雙下肢深感覺減退，結合患者血清維生素B12低下和大細胞貧血，考慮SCD可能性大。完善頸、胸椎MRI發現，胸髓后索倒“V”形異常信號影的特征性SCD影像學表現[4-6]，同時未見占位、脫髓鞘等其他疾病，故診斷SCD明確。

維生素B12缺乏可由其吸收、結合及轉運障礙引起。攝入的維生素B12必須與胃底腺壁細胞分泌的內因子結合成穩定復合物，方可在回腸遠端吸收而不被腸道細菌利用。本患者維生素B12顯著降低，僅2pg/mL，故未做Schilling試驗。追問病史，患者無胃腸手術、長期大量飲酒及腹瀉等導致維生素B12吸收不良或丟失的因素，故不能排除胃底壁細胞-內因子環節的問題，我們完善了胃鏡、血清抗內因子抗體和抗壁細胞抗體的檢查，發現兩個抗體均為陽性，因而提示該患者可能存在維生素B12的吸收障礙，這對我們后續治療方案的制定具有重要意義。SCD患者同時存在內因子抗體和壁細胞抗體陽性少見，而以其中一個抗體出現者多見[7,8]，提示臨床上對于維生素B12低下原因不明的SCD患者應加強內因子抗體和壁細胞抗體的篩查，對這類抗體陽性的患者應該需要長期甚至終生用藥。本患者經過肌肉注射甲鈷胺后雖血清濃度顯著升高，臨床癥狀改善，但仍需長期隨訪。

同型半胱氨酸(HCY)是體內蛋氨酸代謝過程中生成的一種含硫氨基酸。HCY主要通過兩條途徑代謝，一條是通過胱硫醚縮合酶(維生素B6為輔酶)形成半胱氨酸，并最終生成谷胱甘肽，另一條是和N5-甲基四氫葉酸通過蛋氨酸甲基轉移酶形成蛋氨酸(維生素B12為輔酶)，而N5-甲基四氫葉酸是通過N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)由N5，N10-甲基四氫葉酸生成[9,10]，因此維生素B12的缺乏或這些相關酶的缺陷均可造成同型半胱氨酸的堆積。本患者維生素B12顯著降低，已可解釋其同型半胱氨酸的明顯升高，驚奇的是該例患者還存在MTHFR基因的突變，因此該患者同型半胱氨酸增高的原因不僅僅是維生素B12的缺乏，可能也與MTHFR基因突變有關，這與既往研究[11]結果相似，也是該病例的另一獨特之處。

目前SCD治療主要針對原發疾病及病因的糾正，大劑量維生素B12的補充，尚無觀測SCD病情改善情況的指標，國內有報道提出血清HCY改變可作為SCD臨床病情改善觀測指標[12]，本例患者由于HCY代謝基因突變的影響，隨訪前后差異較大，故不能說明血HCY改變與病情變化呈一致性動態變化。我們觀察到患者隨訪前后胸髓MRI倒“V”型病灶的改變同時伴有血清內因子、壁細胞抗體滴度的下降，更加支持患者的臨床療效，為患者預后及神經影像修復機制提供一定的客觀依據。